Termoradioterapia per pazienti affetti da tumore della testa e del collo localmente avanzato (TANCA-I)

La prognosi dei pazienti con stadio III e IV, il cosiddetto carcinoma a cellule squamose della testa e del collo localmente avanzato (LA) (HNSCC) è generalmente sfavorevole, con una sopravvivenza complessiva a 5 anni solo del 50%. Nei Paesi Bassi, l'incidenza totale dei tumori della testa e del collo è di circa 3.200 all'anno (registrazione olandese dei tumori). Gli HNSCC di stadio I e II sono trattati con un'unica modalità consistente in chirurgia o radioterapia (RT), mentre gli HNSCC di stadio III e IV (LA-) sono preferibilmente trattati con modalità combinata (chirurgia, RT e/o chemioterapia). Ciò è dovuto ai bassi tassi di sopravvivenza sopra menzionati, che dipendono in gran parte dalla capacità di ottenere il controllo locale del tumore primario e dei linfonodi regionali, che sono le regioni con tumore macroscopico. La termoterapia ha il potenziale di colpire direttamente le aree a rischio di fallimento locale, riscaldando localmente tutti i siti tumorali macroscopici.

Nel LA-HNSCC, la RT viene generalmente applicata utilizzando la tecnica del boost integrato simultaneo (SIB), erogando 54,25 Gy di dose di RT alle regioni ad alto rischio di contenere cellule tumorali microscopiche e 70 Gy di dose alle regioni con tumore macroscopico. Per migliorare l'efficacia del trattamento radioterapico, soprattutto nelle regioni tumorali macroscopiche, la chemioterapia con cisplatino viene spesso aggiunta alla RT nel LA-HNSCC. Tuttavia, nei pazienti di età superiore ai 70 anni, l’aggiunta del cisplatino alla radioterapia è discutibile a causa della mancanza di efficacia e dell’aumentata tossicità. L'effetto aggiuntivo del cisplatino sulla sopravvivenza non è stato osservato nei pazienti di età superiore a 70 anni e si registra un aumento dal 6% al 15% della dipendenza dall'alimentazione tramite sonda dopo 6 mesi dalla chemioterapia con cisplatino. Poiché la sola RT sta già provocando una tossicità significativa nei pazienti anziani, per questi pazienti è necessario un nuovo sensibilizzante con un basso profilo di tossicità.

La termoterapia, chiamata anche ipertermia lieve, consiste nell’innalzamento della temperatura dei tessuti a livelli febbrili, tra 40 e 44 gradi Celsius. È stato dimostrato che la termoterapia è efficace come radiosensibilizzatore ed è rimborsata come parte dell'assistenza clinica di routine per i pazienti con carcinoma cervicale. L’evidenza preclinica suggerisce che la termoterapia uccide direttamente le cellule che sono relativamente resistenti alla radio o alla chemioterapia. Inibisce la riparazione del danno al DNA causato dalla radio o dalla chemioterapia e migliora l'ossigenazione nell'area del tumore, potenziando così l'effetto della RT.

In una revisione di 6 studi che utilizzavano la termoterapia come adiuvante alla RT nei pazienti con HNSCC, il tasso di risposta completa è migliorato dal 39,6% al 62,5%, rispetto alla sola RT. Tuttavia questi risultati, seppur promettenti, sono stati ottenuti utilizzando le cosiddette tecniche di termoterapia superficiale, che consentono il riscaldamento solo a profondità limitate. Queste tecniche superficiali sembrano meno adatte per l’HNSCC, perché i tumori e i linfonodi sono per lo più localizzati più in profondità nei tessuti. Per questo motivo, presso il dipartimento di radioterapia dell'Erasmus MC, è stato sviluppato HyperCollar3D. Si tratta di un dispositivo medico che, per la prima volta, consente la cosiddetta termoterapia profonda nella regione della testa e del collo, evitando le strutture sensibili. Il dispositivo è dotato di un software avanzato di pianificazione del trattamento che consente al medico di contrassegnare l'area del tumore e prevedere la distribuzione dell'energia.

Sono riportate due coorti retrospettive che utilizzano HyperCollar (27 pazienti) e il dispositivo di prossima generazione, HyperCollar3D (22 pazienti) per applicare la termoterapia in un'indicazione di uso compassionevole; pazienti con un HNSCC primario ricorrente o secondo dopo una precedente RT nell'area HN. In quest'ultima coorte, utilizzando HyperCollar3D, i ricercatori hanno osservato un'incidenza inaspettata di trisma acuto (apertura limitata della bocca) di grado II massimo in 4 pazienti su 22. In particolare, dopo i primi 3 casi di trisma nei primi 5 pazienti, il dosaggio nella regione del tumore è stato ridotto, dopodiché solo in 1/17 pazienti è stato osservato un trisma, suggerendo una relazione dose-effetto. Non è noto se la comparsa di trisma o altra tossicità fosse correlata alla termoterapia. Poiché in passato il dosaggio della termoterapia era empirico e l’analisi veniva eseguita post-hoc, non è stato possibile determinare in modo affidabile le relazioni dose-effetto. Inoltre, non è chiaro se la dose applicata in questi pazienti con HNSCC ricorrente sarebbe la dose ottimale nei pazienti con HNSCC primario precedentemente non trattati.

Poiché la ricerca si sta ora allontanando da un trattamento di “ultima istanza/uso compassionevole” nel contesto della re-irradiazione, verso il trattamento di prima linea dei pazienti HNSCC primari, è stato avviato uno studio di fase I per la determinazione della dose. Le ragioni per uno studio di determinazione della dose sono 1.) ottenere maggiori prove della sicurezza della termoradioterapia nella regione HN e 2.) trovare la dose più alta che sia tollerabile e che non porti a effetti collaterali acuti e/o tardivi inaccettabili. Quest'ultimo è molto importante data la relazione temperatura-effetto della termoterapia, come chiaramente osservato in altri siti tumorali.

Fino ad oggi non è stato possibile prevedere le temperature nell’area riscaldata a causa del tumore sconosciuto e della normale perfusione sanguigna dei tessuti, che varia a seconda del paziente e del tumore. La misurazione invasiva della temperatura nei tumori della testa e del collo è particolarmente difficile, a causa dell’incapacità di raggiungere il tumore primario nella faringe o della laringe e a causa dei rischi di complicanze come sanguinamento e infezione. Pertanto, il dosaggio della termoterapia in questo studio non si baserà sulle temperature misurate o modellate, ma piuttosto sull'energia erogata, con un'unità fisica espressa in Joule/chilogrammo.

I livelli di dose vengono selezionati in base ai dati precedenti del nostro centro e di altri. Vengono prese in considerazione la dose per ottenere un aumento terapeutico della temperatura nel bersaglio e la dose alla quale è stata osservata tossicità nei tessuti normali (studi e dati non pubblicati). Poiché l’endpoint primario di questo studio è la dose raccomandata di fase II (RP2D), consistente in fattibilità e tossicità dose-limitante (DLT), l’incremento della dose si basa sulla dose massima ai tessuti normali. Poiché la dose massima ai tessuti normali è correlata linearmente alla dose al bersaglio (dati non pubblicati dalla precedente coorte HN), la dose al bersaglio viene aumentata in modo lineare.

Nella termoterapia è considerata terapeutica una temperatura target di almeno 40 gradi Celsius. Sebbene l’incremento della dose si basi sull’energia applicata in questo studio, lo studio mira a determinare la temperatura target quando possibile. In casi selezionati, il chirurgo testa-collo può inserire in sicurezza una sonda termica nel collo o in prossimità di un linfonodo patologicamente ingrossato (=target). Per determinare se le temperature terapeutiche vengono raggiunte durante l'aumento della dose, verrà chiesto un consenso informato separato ai pazienti che sarebbero disponibili a inserire un catetere al collo con sensore di temperatura e misurare la temperatura target in una o due delle frazioni termoterapeutiche. La sonda termica, la cui destinazione d'uso è quella di misurare la temperatura all'interno del campo elettromagnetico dell'ipertermia, verrà inserita in questo catetere durante la frazione termoterapica. Questa procedura prevede un modulo di consenso informato individuale a causa del rischio di sanguinamento e infezione dovuto al posizionamento del catetere. Inoltre, già alcuni pazienti disposti a sottoporsi a misurazioni invasive della temperatura sarebbero già sufficienti per raggiungere l’obiettivo di determinare le temperature target ottenute nel processo di aumento della dose.

L'endpoint primario dello studio di incremento della dose di fase I sarà l'RP2D della termoradioterapia nei pazienti HNSCC primari. La RP2D è tollerabile e non comporta un aumento rilevante degli effetti acuti e tardivi rispetto alla sola radioterapia. Questo studio sarà condotto su pazienti che attualmente sono trattati con radioterapia come monoterapia, ma che hanno una chiara necessità di radiosensibilizzazione.

Gli endpoint secondari saranno:

• Valutare il controllo locale, la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale della termoradioterapia.
• Medico e paziente hanno riportato misure di esito sulla tossicità acuta e tardiva dopo la termoradioterapia.
• La misurazione ha raggiunto le temperature target (nei pazienti che hanno fornito un ulteriore consenso informato).
• Valutare la sicurezza e le prestazioni di HyperCollar3D.

La sicurezza dell'aggiunta della termoterapia alla radioterapia sarà valutata in uno studio di fase I per la determinazione della dose. La dose di termoterapia verrà aumentata per gruppo di pazienti e la tollerabilità e la tossicità saranno attentamente monitorate.

L'RP2D è definito come il livello di dose inferiore al livello di dose per il quale si verifica uno qualsiasi di questi eventi:

1. l'incidenza del trisma di tossicità dose limitante (DLT) non è superiore al trisma indotto dalla sola radioterapia
2. qualsiasi insorgenza di DLT grave
3. l'impossibilità di applicare il livello di dose è superiore al 33%.

Logica della definizione DLT:

Nelle coorti precedenti, non è stato osservato alcun aumento della tossicità tardiva oltre al trisma (apertura limitata della bocca) di grado II massimo dopo termoradioterapia in 4/22 pazienti. Pertanto, il trisma è una potenziale tossicità che potrebbe limitare la dose. Un recente studio del gruppo del prof. Dijkstra (UMCG) ha riferito sull'incidenza del trisma a 6 mesi dopo il trattamento in pazienti HNSSC trattati con radioterapia. Il trisma è stato definito come un'apertura della bocca <= 35 mm, che includeva potenzialmente tutte le classificazioni CTCAE, ma principalmente il trisma di grado I (comunicazione personale dott. Dijkstra). L’incidenza di nuovo trisma nei pazienti che non avevano trisma prima del trattamento era del 28% fino a 6 mesi dopo il trattamento.

Pertanto, la RP2D è considerata la dose per la quale l'incidenza del trisma DLT (definito da un'apertura della bocca <=35 mm) fino a 6 mesi è al massimo del 28%. L’incidenza del trisma come sopra definito viene monitorata utilizzando il disegno di incremento della dose di TITE-BOIN.

Oltre al trisma oggettivato da un'apertura della bocca <= 35 mm, le seguenti tossicità sono definite DLT grave fino a 6 mesi:

• Trisma di III grado
• Mucosite di grado IV
• Dermatite di grado IV
• Necrosi dell'osteo o dei tessuti molli di grado III o IV
• Grado IV Ferita da ustione
• Emorragia tumorale di grado IV
• Edema laringeo di IV grado

Non è previsto che queste gravi DLT si verifichino affatto. Pertanto, non appena si osserva un singolo DLT grave (come definito sopra), il livello di dose verrà immediatamente chiuso per l’inclusione di nuovi pazienti, indipendentemente da qualsiasi regola di escalation prevista dal progetto TiTE-BOIN. Tali regole vengono utilizzate solo per il trisma come DLT ordinario (ovvero, apertura della bocca <= 35 mm, ma non per il trisma di grado III (trisma con conseguente incapacità di idratarsi o alimentarsi adeguatamente per via orale).

Se un paziente manifesta DLT, la termoterapia per questo paziente verrà interrotta e la fattibilità di questo paziente non verrà valutata.

In questo studio a centro singolo, il responsabile dei dati locali e lo sperimentatore locale garantiranno di mantenere aggiornato il database dello studio (e-CRF), garantendo che tutti i pazienti arruolati per un determinato livello di dose (massimo 12) siano aggiornati sulla DLT al momento dello studio. inclusione di un nuovo paziente.