Termorradioterapia para pacientes con cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado (TANCA-I)

El pronóstico de los pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) en estadio III y IV, llamado localmente avanzado (LA), es generalmente malo, con una supervivencia general a 5 años de solo el 50%. En los Países Bajos, la incidencia total de cáncer de cabeza y cuello es de aproximadamente 3200 por año (Registro Holandés de Cáncer). Los HNSCC en estadio I y II se tratan con una única modalidad que consiste en cirugía o radioterapia (RT), mientras que los HNSCC en estadio III y IV (LA-) se tratan preferiblemente con una modalidad combinada (cirugía, RT y/o quimioterapia). Esto se debe a las bajas tasas de supervivencia mencionadas anteriormente, que dependen en gran medida de la capacidad de lograr el control local del tumor primario y de los ganglios linfáticos regionales, que son las regiones con tumores macroscópicos. La termoterapia tiene el potencial de apuntar directamente a las áreas con riesgo de falla local, calentando focalmente todos los sitios de tumores macroscópicos.

En LA-HNSCC, la RT se aplica generalmente mediante la técnica de refuerzo integrado simultáneo (SIB), que administra 54,25 Gy de dosis de RT a regiones con alto riesgo de contener células tumorales microscópicas y 70 Gy de dosis a regiones con tumor macroscópico. Para mejorar la eficacia del tratamiento de radioterapia, especialmente en las regiones tumorales macroscópicas, a menudo se agrega quimioterapia con cisplatino a la RT en LA-HNSCC. Sin embargo, en pacientes mayores de 70 años la adición de cisplatino a la radioterapia es discutible debido a la falta de eficacia y al aumento de la toxicidad. El efecto adicional del cisplatino sobre la supervivencia no se observa en pacientes mayores de 70 años y hay un aumento del 6% al 15% en la dependencia de la alimentación por sonda después de 6 meses de quimioterapia con cisplatino. Dado que la RT por sí sola ya produce una toxicidad significativa en los pacientes de edad avanzada, se necesita un nuevo sensibilizador con un perfil de toxicidad bajo para estos pacientes.

La termoterapia, también llamada hipertermia leve, es la elevación de la temperatura del tejido a niveles similares a los de la fiebre, entre 40 y 44 grados centígrados. Se ha demostrado que la termoterapia es eficaz como radiosensibilizador y se reembolsa como parte de la atención clínica de rutina para pacientes con carcinoma cervical. La evidencia preclínica sugiere que la termoterapia mata directamente las células que son relativamente resistentes a la radio o la quimioterapia. Inhibe la reparación del daño del ADN causado por radio o quimioterapia y mejora la oxigenación en el área del tumor, potenciando así el efecto de la RT.

En una revisión de 6 estudios que utilizaron termoterapia como adyuvante de la RT en pacientes con HNSCC, la tasa de respuesta completa mejoró del 39,6% al 62,5%, en comparación con la RT sola. Sin embargo, estos resultados, aunque prometedores, se obtuvieron utilizando las llamadas técnicas de termoterapia superficial, que sólo permiten calentar hasta profundidades limitadas. Estas técnicas superficiales parecen menos adecuadas para el HNSCC, porque los tumores y los ganglios linfáticos se encuentran en su mayoría más profundamente en los tejidos. Por este motivo, en el departamento de radioterapia de Erasmus MC se desarrolló el HyperCollar3D. Se trata de un dispositivo médico que -por primera vez- permite la llamada termoterapia profunda en la región de la cabeza y el cuello, evitando estructuras sensibles. El dispositivo está equipado con un software de planificación de tratamiento avanzado que permite al médico marcar el área del tumor y predecir la distribución de energía.

Se informan dos cohortes retrospectivas que utilizaron HyperCollar (27 pacientes) y el dispositivo de próxima generación, HyperCollar3D (22 pacientes) para aplicar termoterapia en una indicación de uso compasivo; pacientes que tienen un HNSCC recurrente o un segundo primario después de RT previa en el área de HN. En la última cohorte, utilizando HyperCollar3D, los investigadores observaron una incidencia inesperada de trismo agudo (apertura bucal limitada) de grado II máximo en 4 de 22 pacientes. En particular, después de los primeros 3 casos de trismo en los primeros 5 pacientes, se redujo la dosis en la región del tumor, después de lo cual sólo en 1/17 pacientes se observó trismo, lo que sugiere una relación dosis-efecto. Se desconoce si la aparición de trismo u otra toxicidad estuvo relacionada con la termoterapia. Dado que en el pasado la dosis de termoterapia era empírica y el análisis se realizaba post hoc, las relaciones dosis-efecto no se podían determinar de manera confiable. Además, tampoco está claro si la dosis aplicada en estos pacientes con HNSCC recurrente sería la dosis óptima en pacientes con HNSCC primario no tratados previamente.

Dado que la investigación ahora se está alejando de un tratamiento de "último recurso/uso compasivo" en el entorno de reirradiación, hacia el tratamiento de primera línea de pacientes con HNSCC primario, se inicia un ensayo de fase I de búsqueda de dosis. Las razones para realizar un estudio de búsqueda de dosis son 1.) obtener más evidencia de la seguridad de la termoradioterapia en la región HN y 2.) encontrar la dosis más alta que sea tolerable y que no produzca efectos secundarios agudos y/o tardíos inaceptables. Esto último es muy importante dada la relación temperatura-efecto de la termoterapia, como se observa claramente en otros sitios tumorales.

Hasta hoy no ha sido posible predecir las temperaturas en la zona calentada debido a que el tumor se desconoce y a la perfusión sanguínea normal del tejido, que varía según el paciente y el tumor. La medición invasiva de la temperatura en tumores de cabeza y cuello es notablemente difícil debido a la imposibilidad de alcanzar el tumor primario en la faringe o laringe y al riesgo de complicaciones como sangrado e infección. Por lo tanto, la dosis de termoterapia en este estudio no se basará en temperaturas medidas o modeladas, sino en la energía entregada, con una unidad física expresada en julios/kilogramo.

Los niveles de dosis se seleccionan en función de datos previos de nuestro centro y otros. Se tienen en cuenta la dosis para lograr un aumento terapéutico de la temperatura en el objetivo, así como la dosis a la que se observó toxicidad en los tejidos normales (estudios y datos no publicados). Como el criterio de valoración principal de este ensayo es la dosis recomendada de fase II (RP2D) que consta de viabilidad y toxicidad limitante de la dosis (DLT), el aumento de la dosis se basa en la dosis máxima para los tejidos normales. Dado que la dosis máxima a los tejidos normales se correlaciona linealmente con la dosis al objetivo (datos no publicados de la cohorte HN anterior), la dosis al objetivo aumenta de manera lineal.

En termoterapia se considera terapéutica una temperatura objetivo de al menos 40 grados centígrados. Aunque el aumento de la dosis se basa en la energía aplicada en este estudio, el estudio tiene como objetivo determinar la temperatura objetivo siempre que sea posible. En casos seleccionados, el cirujano de cabeza y cuello puede insertar de forma segura una sonda de temperatura en el cuello, en o cerca de un ganglio linfático patológicamente agrandado (= objetivo). Para determinar si se alcanzan temperaturas terapéuticas durante el aumento de dosis, se pedirá un consentimiento informado por separado a los pacientes que estarían dispuestos a insertar un catéter en el cuello con sensor de temperatura y medir la temperatura objetivo en una o dos de las fracciones de termoterapia. La sonda de temperatura, cuyo uso previsto es medir la temperatura dentro del campo electromagnético de la hipertermia, se insertará en este catéter durante la fracción de termoterapia. Este procedimiento cuenta con un formulario de consentimiento informado individual debido al riesgo de sangrado e infección por la colocación del catéter. Además, unos pocos pacientes dispuestos a someterse a mediciones de temperatura invasivas ya serían suficientes para alcanzar el objetivo de determinar las temperaturas objetivo obtenidas en el proceso de aumento de dosis.

El criterio de valoración principal del ensayo de aumento de dosis de fase I será el RP2D de la termoradioterapia en pacientes primarios con HNSCC. La RP2D es tolerable y no produce un aumento relevante de efectos agudos y tardíos en comparación con la radioterapia sola. Este ensayo se llevará a cabo en pacientes que actualmente reciben tratamiento con radioterapia como monoterapia, pero que tienen una clara necesidad de radiosensibilización.

Los criterios de valoración secundarios serán:

• Evaluar el control local, la Supervivencia Libre de Enfermedades y la Supervivencia Global de la termoradioterapia.
• El médico y el paciente informaron medidas de resultado sobre la toxicidad aguda y tardía después de la termoradioterapia.
• La medida alcanzó las temperaturas objetivo (en pacientes que dieron su consentimiento informado adicional).
• Evalúe la seguridad y el rendimiento del HyperCollar3D.

La seguridad de agregar termoterapia a la radioterapia se evaluará en un estudio de búsqueda de dosis de fase I. La dosis de termoterapia se aumentará por grupo de pacientes y se controlarán de cerca la tolerabilidad y toxicidad.

El RP2D se define como el nivel de dosis por debajo del nivel de dosis para el cual ocurre cualquiera de estos eventos:

1. La incidencia del trismo por toxicidad limitante de la dosis (DLT) no es mayor que el trismo inducido por radioterapia sola.
2. cualquier aparición de DLT grave
3. la inviabilidad de aplicar el nivel de dosis es superior al 33%.

Justificación de la definición de DLT:

En cohortes anteriores, no se observó un aumento de la toxicidad tardía aparte del trismo (apertura bucal limitada) de grado II máximo después de la termoradioterapia en 4/22 pacientes. Por lo tanto, el trismo es una posible toxicidad que podría limitar la dosis. Un estudio reciente realizado por el grupo del prof. Dijkstra (UMCG) informó sobre la incidencia de trismo 6 meses después del tratamiento en pacientes con HNSSC tratados con radioterapia. El trismo se definió como una apertura bucal de <= 35 mm, que incluía potencialmente todos los grados CTCAE, pero principalmente trismo de grado I (comunicación personal con el dr. Dijkstra). La incidencia de nuevo trismo en pacientes que no tenían trismo antes del tratamiento fue del 28% hasta 6 meses después del tratamiento.

Por tanto, la RP2D se considera la dosis para la cual la incidencia del trismo DLT (definido por una apertura bucal <=35 mm) hasta los 6 meses es como máximo del 28%. La incidencia de trismo como se define anteriormente se controla mediante el diseño de aumento de dosis de TITE-BOIN.

Además del trismo objetivado por una apertura bucal de <= 35 mm, las siguientes toxicidades se definen como DLT grave hasta los 6 meses:

• Trismo grado III
• Mucositis grado IV
• Dermatitis de grado IV
• Necrosis osteo o de tejidos blandos de grado III o IV
• Herida por quemadura grado IV
• Hemorragia tumoral de grado IV
• Edema laríngeo grado IV

No se espera que estos DLT graves ocurran en absoluto. Por lo tanto, tan pronto como se observe una única DLT grave (como se define anteriormente), el nivel de dosis se cerrará inmediatamente para la inclusión de nuevos pacientes, independientemente de cualquier regla de aumento del diseño TiTE-BOIN. Esas reglas solo se usan para el trismo como DLT ordinario (es decir, apertura bucal de <= 35 mm, pero no para el trismo de grado III (el trismo resulta en la incapacidad de hidratarse o alimentarse adecuadamente por vía oral).

Si un paciente experimenta cualquier DLT, se suspenderá la termoterapia para este paciente y no se evaluará la viabilidad de este paciente.

En este estudio de un solo centro, el administrador de datos local y el investigador local se asegurarán de mantener actualizada la base de datos del estudio (e-CRF), asegurando que todos los pacientes inscritos para un determinado nivel de dosis (máximo 12) estén actualizados en DLT en el momento de inclusión de un nuevo paciente.