Thermoradiothérapie pour les patients atteints d'un cancer de la tête et du cou localement avancé (TANCA-I)

Le pronostic des patients atteints de carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC) de stade III et IV, dit localement avancé (LA), est généralement sombre, avec une survie globale à 5 ans de seulement 50 %. Aux Pays-Bas, l'incidence totale du cancer de la tête et du cou est d'environ 3 200 par an (Dutch Cancer Registration). Les HNSCC de stade I et II sont traités avec une seule modalité consistant en une chirurgie ou une radiothérapie (RT), tandis que les HNSCC de stade III et IV (LA-) sont de préférence traités avec une modalité combinée (chirurgie, RT et/ou chimiothérapie). Cela est dû aux faibles taux de survie mentionnés ci-dessus, qui dépendent en grande partie de la capacité à contrôler localement la tumeur primitive et les ganglions lymphatiques régionaux, qui sont les régions présentant une tumeur macroscopique. La thermothérapie a le potentiel de cibler directement les zones à risque d’échec local, en chauffant de manière focalisée tous les sites tumoraux macroscopiques.

Dans LA-HNSCC, la RT est généralement appliquée à l'aide de la technique de boost intégré simultané (SIB), délivrant 54,25 Gy de dose de RT aux régions à haut risque de contenir des cellules tumorales microscopiques et 70 Gy de dose aux régions présentant une tumeur macroscopique. Pour améliorer l'efficacité du traitement de radiothérapie, en particulier dans les régions tumorales macroscopiques, une chimiothérapie au cisplatine est souvent ajoutée à la RT dans le LA-HNSCC. Cependant, chez les patients de plus de 70 ans, l'ajout du cisplatine à la radiothérapie est discutable en raison du manque d'efficacité et de la toxicité accrue. L'effet supplémentaire du cisplatine sur la survie n'est pas observé chez les patients de plus de 70 ans et il existe une augmentation de 6 % à 15 % de la dépendance à l'alimentation par sonde après 6 mois par chimiothérapie au cisplatine. Puisque la RT seule entraîne déjà une toxicité significative chez les patients âgés, un nouveau sensibilisant avec un faible profil de toxicité est nécessaire pour ces patients.

La thermothérapie, également appelée hyperthermie légère, consiste à élever la température des tissus jusqu'à des niveaux semblables à de la fièvre, entre 40 et 44 degrés Celsius. La thermothérapie s'est avérée efficace comme radiosensibilisateur et est remboursée dans le cadre des soins cliniques de routine des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus. Les preuves précliniques suggèrent que la thermothérapie tue directement les cellules relativement résistantes à la radiothérapie ou à la chimiothérapie. Il inhibe la réparation des dommages à l'ADN causés par la radiothérapie ou la chimiothérapie et améliore l'oxygénation de la zone tumorale, renforçant ainsi l'effet de la RT.

Dans une revue de 6 études utilisant la thermothérapie comme adjuvant à la RT chez les patients HNSCC, le taux de réponse complète s'est amélioré de 39,6 % à 62,5 %, par rapport à la RT seule. Cependant, ces résultats, bien que prometteurs, ont été obtenus grâce à des techniques de thermothérapie dites superficielles, ne permettant un réchauffement que jusqu'à des profondeurs limitées. Ces techniques superficielles semblent moins adaptées au HNSCC, car les tumeurs et les ganglions lymphatiques sont pour la plupart situés plus profondément dans les tissus. C’est pour cette raison que le service de radiothérapie d’Erasmus MC a développé l’HyperCollar3D. Il s'agit d'un dispositif médical qui, pour la première fois, permet cette thermothérapie dite profonde au niveau de la tête et du cou, tout en évitant les structures sensibles. L'appareil est équipé d'un logiciel avancé de planification de traitement qui permet au médecin de marquer la zone tumorale et de prédire la distribution d'énergie.

Deux cohortes rétrospectives sont rapportées utilisant l'HyperCollar (27 patients) et le dispositif de nouvelle génération, l'HyperCollar3D (22 patients) pour appliquer la thermothérapie dans une indication d'usage compassionnel ; patients ayant un HNSCC primaire ou récurrent après une RT antérieure dans la zone HN. Dans cette dernière cohorte, à l’aide de l’HyperCollar3D, les chercheurs ont observé une incidence inattendue de trismus aigu (ouverture buccale limitée) de grade II maximal chez 4 patients sur 22. Notamment, après les 3 premiers cas de trismus chez les 5 premiers patients, le débit de dose administré à la région tumorale a été abaissé, après quoi chez seulement 1 patient sur 17, un trismus a été observé, suggérant une relation dose-effet. On ne sait pas si l'apparition d'un trismus ou d'une autre toxicité était liée à la thermothérapie. Étant donné que le dosage de la thermothérapie était autrefois empirique et que l’analyse était effectuée post-hoc, les relations dose-effet n’ont pas pu être déterminées de manière fiable. En outre, il n’est pas clair non plus si la dose appliquée chez ces patients HNSCC récurrents serait la dose optimale chez les patients HNSCC primaires non traités auparavant.

Alors que la recherche s'éloigne désormais d'un traitement de « dernier recours/usage compassionnel » dans le cadre de la ré-irradiation, vers le traitement de première intention des patients atteints de HNSCC primaire, un essai de phase I de recherche de dose est lancé. Les raisons d'une étude de recherche de dose sont 1.) pour obtenir plus de preuves de la sécurité de la thermoradiothérapie dans la région HN et 2.) pour trouver la dose la plus élevée qui soit tolérable et n'entraîne pas d'effets secondaires aigus et/ou tardifs inacceptables. Ce dernier point est très important étant donné la relation température-effet de la thermothérapie, comme cela est clairement observé dans d’autres sites tumoraux.

Jusqu'à aujourd'hui, il n'était pas possible de prédire les températures dans la zone chauffée en raison d'une tumeur inconnue et d'une perfusion sanguine normale des tissus, qui varie selon les patients et les tumeurs. La mesure invasive des températures dans les tumeurs de la tête et du cou est particulièrement difficile, en raison de l’impossibilité d’atteindre la tumeur primitive du pharynx ou du larynx et des risques de complications comme les saignements et les infections. Par conséquent, le dosage de la thermothérapie dans cette étude ne sera pas basé sur des températures mesurées ou modélisées, mais plutôt sur l'énergie délivrée, avec une unité physique exprimée en Joule/kilogramme.

Les niveaux de dose sont sélectionnés sur la base des données précédentes de notre centre et d'autres. La dose permettant d'obtenir une élévation thérapeutique de la température chez la cible ainsi que la dose à laquelle une toxicité a été observée dans les tissus normaux (études et données non publiées) sont prises en compte. Comme le critère d'évaluation principal de cet essai est la dose recommandée de phase II (RP2D) comprenant la faisabilité et la toxicité limitant la dose (DLT), l'augmentation de la dose est basée sur la dose maximale administrée aux tissus normaux. Étant donné que la dose maximale reçue dans les tissus normaux est linéairement corrélée à la dose reçue par la cible (données non publiées de la précédente cohorte HN), la dose reçue par la cible est augmentée de manière linéaire.

En thermothérapie, une température cible d'au moins 40 degrés Celsius est considérée comme thérapeutique. Bien que l'augmentation de la dose soit basée sur l'énergie appliquée dans cette étude, l'étude vise à déterminer la température cible autant que possible. Dans certains cas, le chirurgien de la tête et du cou peut insérer en toute sécurité une sonde de température dans le cou, dans ou à proximité d'un ganglion lymphatique pathologiquement hypertrophié (= cible). Pour déterminer si les températures thérapeutiques sont atteintes pendant l'augmentation de la dose, un consentement éclairé distinct sera demandé aux patients qui seraient disposés à insérer un cathéter cervical avec capteur de température et à mesurer la température cible dans une ou deux des fractions de thermothérapie. La sonde de température, dont l'usage est de mesurer la température dans le champ électromagnétique de l'hyperthermie, sera insérée dans ce cathéter pendant la fraction de thermothérapie. Cette procédure comporte un formulaire de consentement éclairé individuel en raison du risque de saignement et d'infection dû à la mise en place du cathéter. De plus, quelques patients déjà disposés à subir des mesures de température invasives suffiraient déjà pour atteindre l'objectif de déterminer les températures cibles obtenues dans le processus d'augmentation de la dose.

Le critère d'évaluation principal de l'essai de phase I avec augmentation de dose sera le RP2D de la thermoradiothérapie chez les patients HNSCC primaires. Le RP2D est tolérable et n'entraîne pas d'augmentation significative des effets aigus et tardifs par rapport à la radiothérapie seule. Cet essai sera mené chez des patients actuellement traités par radiothérapie en monothérapie, mais qui ont clairement besoin d'une radio-sensibilisation.

Les critères d'évaluation secondaires seront les suivants :

• Évaluer le contrôle local, la survie sans maladie et la survie globale de la thermoradiothérapie.
• Le médecin et le patient ont rapporté des mesures de résultats sur la toxicité aiguë et tardive après thermoradiothérapie.
• La mesure a atteint les températures cibles (chez les patients ayant fourni un consentement éclairé supplémentaire).
• Évaluez la sécurité et les performances de l’HyperCollar3D.

La sécurité de l'ajout de la thermothérapie à la radiothérapie sera évaluée dans une étude de recherche de dose de phase I. La dose de thermothérapie sera augmentée par groupe de patients et la tolérabilité et la toxicité seront étroitement surveillées.

Le RP2D est défini comme le niveau de dose inférieur au niveau de dose pour lequel l'un de ces événements se produit :

1. l'incidence du trismus à toxicité limitant la dose (DLT) n'est pas supérieure au trismus induit par la radiothérapie seule
2. toute occurrence de DLT sévère
3. l'impossibilité d'appliquer le niveau de dose est supérieure à 33 %.

Justification de la définition du DLT :

Dans les cohortes précédentes, aucune augmentation de la toxicité tardive n'a été observée autre que le trismus (ouverture buccale limitée) de grade II maximal après thermoradiothérapie chez 4/22 patients. Par conséquent, le trismus est une toxicité potentielle qui pourrait limiter la dose. Une étude récente du groupe du prof. Dijkstra (UMCG) a rapporté l'incidence du trismus 6 mois après le traitement chez les patients HNSSC traités par radiothérapie. Le trismus a été défini comme une ouverture buccale <= 35 mm, ce qui inclut potentiellement tous les classements CTCAE, mais principalement le trismus de grade I (communication personnelle du Dr. Dijkstra). L'incidence d'un nouveau trismus chez les patients n'ayant pas de trismus avant le traitement était de 28 % jusqu'à 6 mois après le traitement.

Par conséquent, le RP2D est considéré comme la dose pour laquelle l'incidence du trismus DLT (défini par une ouverture buccale <= 35 mm) jusqu'à 6 mois est d'au plus 28 %. L'incidence du trismus tel que défini ci-dessus est surveillée à l'aide de la conception à augmentation de dose TITE-BOIN.

En plus du trismus objectivé par une ouverture buccale <= 35 mm, les toxicités suivantes sont définies comme un DLT sévère jusqu'à 6 mois :

• Trismus de grade III
• Mucite de grade IV
• Dermatite de grade IV
• Nécrose des ostéo- ou des tissus mous de grade III ou IV
• Brûlure de grade IV
• Hémorragie tumorale de grade IV
• Œdème laryngé de grade IV

Ces DLT graves ne devraient pas se produire du tout. Par conséquent, dès qu'un seul DLT sévère (tel que défini ci-dessus) est observé, le niveau de dose sera immédiatement fermé pour l'inclusion de nouveaux patients, quelle que soit toute règle d'escalade de la conception TiTE-BOIN. Ces règles ne sont utilisées que pour le trismus comme le DLT ordinaire (c'est-à-dire une ouverture buccale <= 35 mm, mais pas pour le trismus de grade III (trismus entraînant l'incapacité de s'hydrater ou de s'alimenter correctement par voie orale).

Si un patient présente un DLT, la thermothérapie sera arrêtée pour ce patient et la faisabilité de ce patient ne sera pas évaluée.

Dans cette étude monocentrique, le gestionnaire de données local et l'investigateur local veilleront à maintenir la base de données de l'étude (e-CRF) à jour, en garantissant que tous les patients inscrits pour un certain niveau de dose (maximum 12) soient mis à jour sur le DLT au moment de inclusion d’un nouveau patient.