Termoradioterapie pro lokálně pokročilé pacienty s rakovinou hlavy a krku (TANCA-I)

Prognóza pacientů se stadiem III a IV, tzv. lokálně pokročilým (LA) spinocelulárním karcinomem hlavy a krku (HNSCC), je obecně špatná, s celkovým 5letým přežitím pouze 50 %. V Nizozemsku se celkový výskyt rakoviny hlavy a krku pohybuje kolem 3200 ročně (nizozemská registrace rakoviny). Stádia I a II HNSCC se léčí jedinou modalitou sestávající z chirurgického zákroku nebo radioterapie (RT), zatímco fáze III a IV (LA-)HNSCC se s výhodou léčí kombinovanou modalitou (chirurgie, RT a/nebo chemoterapie). To je způsobeno výše zmíněnou nízkou mírou přežití, která je z velké části závislá na schopnosti dosáhnout lokální kontroly primárního nádoru a regionálních lymfatických uzlin, což jsou oblasti s makroskopickým nádorem. Termoterapie má potenciál přímo zacílit na oblasti ohrožené lokálním selháním, a to pomocí ohniskového ohřevu všech makroskopických míst nádoru.

U LA-HNSCC je RT obecně aplikována pomocí techniky simultánního integrovaného boostu (SIB), která dodává 54,25 Gy dávky RT do oblastí s vysokým rizikem obsahovat mikroskopické nádorové buňky a 70 Gy dávky do oblastí s makroskopickým nádorem. Pro zvýšení efektivity radioterapeutické léčby, zejména v makroskopických oblastech nádoru, se chemoterapie cisplatinou často přidává k RT u LA-HNSCC. U pacientů nad 70 let je však přidání cisplatiny k radioterapii diskutabilní kvůli nedostatečné účinnosti a zvýšené toxicitě. Další účinek cisplatiny na přežití nebyl pozorován u pacientů starších 70 let a po 6 měsících chemoterapie cisplatinou došlo ke zvýšení závislosti na krmení sondou z 6 % na 15 %. Protože samotná RT již vede k významné toxicitě u starších pacientů, je pro tyto pacienty zapotřebí nový senzibilizátor s nízkým profilem toxicity.

Termoterapie, také nazývaná mírná hypertermie, je zvýšení teploty tkáně na úroveň podobnou horečce, mezi 40 a 44 stupni Celsia. Termoterapie je prokazatelně účinná jako radiosenzibilizátor a je hrazena jako součást běžné klinické péče o pacientky s karcinomem děložního hrdla. Preklinické důkazy naznačují, že termoterapie přímo zabíjí buňky, které jsou relativně odolné vůči radioterapii nebo chemoterapii. Inhibuje opravu poškození DNA způsobené radioterapií nebo chemoterapií a zlepšuje okysličení v oblasti nádoru, čímž zvyšuje účinek RT.

V přehledu 6 studií používajících termoterapii jako adjuvans k RT u pacientů s HNSCC se míra kompletní odpovědi zlepšila z 39,6 % na 62,5 % ve srovnání se samotnou RT. Tyto výsledky, i když slibné, byly získány za použití takzvaných technik povrchové termoterapie, které umožňují zahřátí pouze do omezené hloubky. Tyto povrchové techniky se zdají pro HNSCC méně vhodné, protože nádory a lymfatické uzliny jsou většinou umístěny hlouběji do tkání. Z tohoto důvodu byl na oddělení radioterapie Erasmus MC vyvinut HyperCollar3D. Jedná se o zdravotnický prostředek, který vůbec poprvé umožňuje tuto tzv. hloubkovou termoterapii v oblasti hlavy a krku, přičemž se vyhýbá citlivým strukturám. Zařízení je vybaveno pokročilým softwarem pro plánování léčby, který umožňuje lékaři označit oblast nádoru a předpovědět distribuci energie.

Jsou hlášeny dvě retrospektivní kohorty používající HyperCollar (27 pacientů) a zařízení nové generace HyperCollar3D (22 pacientů) k aplikaci termoterapie v indikaci použití ze soucitu; pacienti s recidivujícím nebo druhým primárním HNSCC po předchozí RT v oblasti HN. V posledně jmenované kohortě pomocí HyperCollar3D výzkumníci pozorovali neočekávaný výskyt akutního trismu (omezené otevírání úst) maximálního stupně II u 4 z 22 pacientů. Pozoruhodné je, že po prvních 3 případech trismu u prvních 5 pacientů byla dávka do oblasti nádoru snížena, po čemž byl trismus pozorován pouze u 1/17 pacientů, což naznačuje vztah mezi dávkou a účinkem. Není známo, zda výskyt trismu nebo jiné toxicity souvisel s termoterapií. Vzhledem k tomu, že dávkování termoterapie bylo v minulosti empirické a analýza byla prováděna post-hoc, nebylo možné spolehlivě určit vztahy mezi dávkou a účinkem. Kromě toho také není jasné, zda aplikovaná dávka u těchto pacientů s recidivující HNSCC by byla optimální dávkou u dříve neléčených pacientů s primární HNSCC.

Vzhledem k tomu, že se výzkum nyní vzdaluje od léčby „poslední záchranou/použitím ze soucitu“ v prostředí opakovaného ozařování, k léčbě první linie u pacientů s primární HNSCC, je zahájena fáze I studie pro zjištění dávky. Důvody pro studii zjišťování dávky jsou 1.) získat více důkazů o bezpečnosti termoradioterapie v oblasti HN a 2.) najít nejvyšší dávku, která je tolerovatelná a nevede k nepřijatelným akutním a/nebo pozdním nežádoucím účinkům. Posledně jmenovaný je vysoce důležitý vzhledem ke vztahu teploty a účinku termoterapie, jak je jasně pozorováno na jiných místech nádoru.

Do dnešního dne nebylo možné předpovědět teploty ve vyhřívaném prostoru kvůli neznámému nádoru a prokrvení normální tkáně, které se u pacientů a nádorů liší. Invazivní měření teplot u nádorů hlavy a krku je zvláště obtížné kvůli neschopnosti dosáhnout primárního nádoru v hltanu nebo hrtanu a rizikům komplikací, jako je krvácení a infekce. Proto dávkování termoterapie v této studii nebude založeno na naměřených nebo modelovaných teplotách, ale místo toho na dodané energii, s fyzikální jednotkou vyjádřenou v joule/kilogram.

Úrovně dávek jsou vybírány na základě předchozích údajů z našeho centra a dalších. V úvahu se bere dávka k dosažení terapeutického zvýšení teploty v cíli a také dávka, při které byla pozorována toxicita v normálních tkáních (studie a nepublikovaná data). Protože primárním koncovým bodem této studie je doporučená dávka fáze II (RP2D) sestávající z proveditelnosti a toxicity omezující dávku (DLT), eskalace dávky je založena na maximální dávce pro normální tkáně. Protože maximální dávka do normálních tkání je lineárně korelovaná s dávkou pro cíl (nepublikovaná data z předchozí kohorty HN), dávka pro cíl je lineárně eskalována.

V termoterapii se za terapeutickou považuje cílová teplota alespoň 40 stupňů Celsia. Přestože eskalace dávky je založena na energii použité v této studii, cílem studie je určit cílovou teplotu, kdykoli je to možné. Ve vybraných případech může vrchní a krční chirurg bezpečně zavést teplotní sondu do krku do patologicky zvětšené lymfatické uzliny (=cíle) nebo do její blízkosti. Aby bylo možné určit, zda je během eskalace dávky dosaženo terapeutických teplot, bude od pacientů požádán samostatný informovaný souhlas, který by byl vhodný k zavedení krčního katetru s teplotním senzorem a měření cílové teploty v jedné nebo dvou frakcích termoterapie. Teplotní sonda, která je určena k měření teploty v elektromagnetickém poli hypertermie, bude vložena do tohoto katétru během termoterapeutické frakce. Tento postup má formu individuálního informovaného souhlasu kvůli riziku krvácení a infekce v důsledku umístění katétru. Navíc, již několik pacientů, kteří jsou ochotni podstoupit invazivní měření teploty, by již stačilo k dosažení cíle stanovení získaných cílových teplot v procesu eskalace dávky.

Primárním cílovým parametrem fáze I studie s eskalací dávky bude RP2D termoradioterapie u pacientů s primární HNSCC. RP2D je tolerovatelný a nevede k relevantním zvýšeným akutním a pozdním účinkům ve srovnání se samotnou radioterapií. Tato studie bude provedena u pacientů, kteří jsou v současnosti léčeni radioterapií jako monoterapie, ale mají jasnou potřebu radiosenzibilizace.

Sekundární koncové body budou:

• Vyhodnoťte lokální kontrolu, přežití bez onemocnění a celkové přežití termoradioterapie.
• Lékař a pacient uvedli výsledky měření akutní a pozdní toxicity po termoradioterapii.
• Změřte dosažené cílové teploty (u pacientů poskytujících dodatečný informovaný souhlas).
• Vyhodnoťte bezpečnost a výkon HyperCollar3D.

Bezpečnost přidání termoterapie k radioterapii bude hodnocena ve studii fáze I pro zjištění dávky. Dávka termoterapie bude zvýšena na skupinu pacientů a bude pečlivě sledována snášenlivost a toxicita.

RP2D je definována jako úroveň dávky pod úrovní dávky, pro kterou nastane některá z těchto událostí:

1. výskyt trismu omezující dávku (DLT) není vyšší než trismus vyvolaný samotnou radioterapií
2. jakýkoli výskyt těžké DLT
3. neproveditelnost aplikace úrovně dávky je více než 33 %.

Zdůvodnění definice DLT:

V předchozích kohortách nebyla po termoradioterapii u 4/22 pacientů pozorována žádná zvýšená pozdní toxicita kromě trismu (omezené otevírání úst) maximálního stupně II. Proto je trismus potenciální toxicitou, která by mohla omezovat dávku. Nedávná studie skupiny prof. Dijkstra (UMCG) referoval o incidenci trismu 6 měsíců po léčbě u pacientů s HNSSC léčených radioterapií. Trismus byl definován jako otevření úst <=35 mm, což zahrnovalo potenciálně všechny stupně CTCAE, ale většinou trismus stupně I (osobní sdělení dr. Dijkstra). Incidence nového trismu u pacientů bez trismu před léčbou byla 28 % do 6 měsíců po léčbě.

Proto je RP2D považována za dávku, u které je výskyt trismu DLT (definovaného otevřením úst <=35 mm) do 6 měsíců nejvýše 28 %. Výskyt trismu, jak je definován výše, je monitorován pomocí TITE-BOIN designu s eskalací dávky.

Kromě trismu, který je objektivizován otevřením úst <=35 mm, jsou následující toxicity definovány jako závažná DLT do 6 měsíců:

• Trismus III. stupně
• Mukositida IV
• Dermatitida IV
• Osteo- nebo nekróza měkkých tkání stupně III nebo IV
• Popálenina stupně IV
• Krvácení tumoru IV. stupně
• Laryngeální edém IV

K těmto závažným DLT se vůbec neočekává. Proto, jakmile je pozorována jedna závažná DLT (jak je definováno výše), bude úroveň dávky okamžitě uzavřena pro zařazení nových pacientů, bez ohledu na jakékoli pravidlo eskalace z návrhu TiTE-BOIN. Tato pravidla se používají pouze pro trismus jako běžnou DLT (tj. otevření úst <= 35 mm, ale ne pro trismus III. stupně (trismus vedoucí k neschopnosti adekvátně hydratovat nebo krmit orálně).

Pokud u pacienta dojde k jakékoli DLT, termoterapie bude u tohoto pacienta zastavena a u tohoto pacienta nebude hodnocena proveditelnost.

V této studii v jediném centru místní správce dat a místní zkoušející zajistí, aby byla databáze studie (e-CRF) aktualizovaná a zajistila, že všichni pacienti zařazení do určité úrovně dávky (maximálně 12) budou mít aktuální informace o DLT v době zařazení nového pacienta.