Thermoradiotherapie voor lokaal gevorderde hoofd- en nekkankerpatiënten (TANCA-I)

De prognose van patiënten met stadium III en IV, het zogenaamde lokaal gevorderde (LA) plaveiselcelcarcinoom van hoofd en nek (HNSCC), is over het algemeen slecht, met een totale vijfjaarsoverleving van slechts 50%. In Nederland bedraagt ​​de totale incidentie van hoofd-halskanker ongeveer 3200 per jaar (Nederlandse Kankerregistratie). Stadium I en II HNSCC's worden behandeld met één enkele modaliteit bestaande uit chirurgie of radiotherapie (RT), terwijl stadium III en IV (LA-)HNSCC's bij voorkeur worden behandeld met een gecombineerde modaliteit (chirurgie, RT en/of chemotherapie). Dit komt door de bovengenoemde lage overlevingskansen, die voor een groot deel afhankelijk zijn van het vermogen om lokale controle te bereiken over de primaire tumor en de regionale lymfeklieren, de gebieden met macroscopische tumoren. Thermotherapie heeft het potentieel om zich direct te richten op de gebieden die risico lopen op lokaal falen, door alle macroscopische tumorplaatsen focaal te verwarmen.

Bij LA-HNSCC wordt RT over het algemeen toegepast met behulp van de simultane geïntegreerde boost-techniek (SIB), waarbij een RT-dosis van 54,25 Gy wordt toegediend aan gebieden met een hoog risico op microscopische tumorcellen en een dosis van 70 Gy aan de gebieden met een macroscopische tumor. Om de effectiviteit van de radiotherapiebehandeling te vergroten, vooral in de macroscopische tumorgebieden, wordt chemotherapie met cisplatine vaak toegevoegd aan de RT bij LA-HNSCC. Bij patiënten ouder dan 70 jaar is de toevoeging van cisplatine aan radiotherapie echter discutabel vanwege een gebrek aan werkzaamheid en verhoogde toxiciteit. Het aanvullende effect van cisplatine op de overleving wordt niet waargenomen bij patiënten ouder dan 70 jaar en er is een toename van 6% naar 15% in de afhankelijkheid van sondevoeding na 6 maanden door cisplatine-chemotherapie. Omdat RT alleen al leidt tot aanzienlijke toxiciteit bij oudere patiënten, is voor deze patiënten een nieuwe sensibilisator met een laag toxiciteitsprofiel nodig.

Thermotherapie, ook wel milde hyperthermie genoemd, is het verhogen van de weefseltemperatuur tot koortsachtige niveaus, tussen 40 en 44 graden Celsius. Het is bewezen dat thermotherapie effectief is als radiosensibilisator en wordt vergoed als onderdeel van de routinematige klinische zorg voor patiënten met baarmoederhalskanker. Preklinisch bewijs suggereert dat thermotherapie direct cellen doodt die relatief resistent zijn tegen radio- of chemotherapie. Het remt het herstel van DNA-schade veroorzaakt door radio- of chemotherapie en verbetert de oxygenatie in het tumorgebied, waardoor het effect van RT wordt versterkt.

In een overzicht van 6 onderzoeken waarin thermotherapie als adjuvans bij RT bij HNSCC-patiënten werd gebruikt, verbeterde het complete responspercentage van 39,6% naar 62,5%, vergeleken met RT alleen. Deze resultaten, hoewel veelbelovend, werden echter verkregen met behulp van zogenaamde oppervlakkige thermotherapietechnieken, waarbij opwarming slechts tot beperkte diepten mogelijk was. Deze oppervlakkige technieken lijken minder geschikt voor HNSCC, omdat tumoren en lymfeklieren zich meestal dieper in de weefsels bevinden. Om deze reden is op de afdeling radiotherapie van het Erasmus MC de HyperCollar3D ontwikkeld. Dit is een medisch apparaat dat voor het eerst deze zogenaamde diepe thermotherapie in het hoofd- en nekgebied mogelijk maakt, terwijl gevoelige structuren worden vermeden. Het apparaat is uitgerust met geavanceerde behandelplanningsoftware waarmee de arts het tumorgebied kan markeren en de energieverdeling kan voorspellen.

Er zijn twee retrospectieve cohorten gerapporteerd die gebruik maken van de HyperCollar (27 patiënten) en het apparaat van de volgende generatie, de HyperCollar3D (22 patiënten) om thermotherapie toe te passen bij een indicatie voor compassievol gebruik; patiënten met een recidiverend of tweede primair HNSCC na eerdere RT in het HN-gebied. In dit laatste cohort observeerden onderzoekers met behulp van de HyperCollar3D een onverwachte incidentie van acute trismus (beperkte mondopening), maximale graad II, bij 4 van de 22 patiënten. Met name na de eerste drie gevallen van trismus bij de eerste vijf patiënten werd de dosis voor het tumorgebied verlaagd, waarna bij slechts 1/17 patiënten een trismus werd waargenomen, wat duidt op een dosis-effectrelatie. Of het optreden van trismus of andere toxiciteit verband hield met de thermotherapie is niet bekend. Omdat de dosering van thermotherapie in het verleden empirisch was en de analyse post-hoc werd uitgevoerd, konden de dosis-effectrelaties niet op betrouwbare wijze worden bepaald. Bovendien is het ook onduidelijk of de toegepaste dosis bij deze recidiverende HNSCC-patiënten de optimale dosis zou zijn bij eerder onbehandelde, primaire HNSCC-patiënten.

Omdat het onderzoek zich nu verplaatst van een 'laatste redmiddel/compassionate use'-behandeling in de setting van herbestraling naar de eerstelijnsbehandeling van primaire HNSCC-patiënten, wordt een fase I-studie voor het bepalen van de dosis gestart. De redenen voor een dosisbepalingsonderzoek zijn 1.) om meer bewijs te verkrijgen van de veiligheid van thermoradiotherapie in het HN-gebied en 2.) om de hoogste dosis te vinden die aanvaardbaar is en niet leidt tot onaanvaardbare acute en/of late bijwerkingen. Dit laatste is van groot belang gezien de relatie tussen temperatuur en effect van thermotherapie, zoals duidelijk waargenomen op andere tumorplaatsen.

Tot op heden was het niet mogelijk om de temperaturen in het verwarmde gebied te voorspellen vanwege onbekende bloedperfusie van tumoren en normale weefsels, die varieert tussen patiënten en tumoren. Invasieve meting van de temperatuur bij hoofd- en nektumoren is bijzonder moeilijk, vanwege het onvermogen om de primaire tumor in de keelholte of het strottenhoofd te bereiken en de risico's van complicaties zoals bloedingen en infecties. Daarom zal de dosering van thermotherapie in dit onderzoek niet gebaseerd zijn op gemeten of gemodelleerde temperaturen, maar op de geleverde energie, met een fysieke eenheid uitgedrukt in Joule/kilogram.

De dosisniveaus worden geselecteerd op basis van eerdere gegevens van ons centrum en anderen. Er wordt rekening gehouden met de dosis om een ​​therapeutische temperatuurstijging in het doel te bereiken, evenals de dosis waarbij toxiciteit in de normale weefsels werd waargenomen (studies en niet-gepubliceerde gegevens). Aangezien het primaire eindpunt van dit onderzoek de aanbevolen fase II-dosis (RP2D) is, bestaande uit haalbaarheid en dosisbeperkende toxiciteit (DLT), is de dosisescalatie gebaseerd op de maximale dosis voor de normale weefsels. Omdat de maximale dosis voor de normale weefsels lineair gecorreleerd is met de dosis voor het doel (niet-gepubliceerde gegevens van een eerder HN-cohort), wordt de dosis voor het doel op een lineaire manier geëscaleerd.

Bij thermotherapie wordt een streeftemperatuur van minimaal 40 graden Celsius als therapeutisch beschouwd. Hoewel de dosisescalatie gebaseerd is op de energie die in dit onderzoek wordt toegepast, heeft het onderzoek tot doel waar mogelijk de doeltemperatuur te bepalen. In geselecteerde gevallen kan de hoofd-halschirurg veilig een temperatuursonde in de nek inbrengen in of dichtbij een pathologisch vergrote lymfeklier (=doel). Om te bepalen of de therapeutische temperaturen worden bereikt tijdens de dosisescalatie, zal een afzonderlijke geïnformeerde toestemming worden gevraagd aan patiënten die bereid zijn een nekkatheter met temperatuursensor in te brengen en de doeltemperatuur te meten in een of twee van de thermotherapiefracties. De temperatuursonde, die bedoeld is om de temperatuur te meten binnen het elektromagnetische veld van de hyperthermie, zal tijdens de thermotherapiefractie in deze katheter worden ingebracht. Deze procedure heeft een individueel geïnformeerde toestemmingsformulier vanwege het risico op bloedingen en infecties als gevolg van het plaatsen van de katheter. Bovendien zouden al een paar patiënten die bereid zijn invasieve temperatuurmetingen te ondergaan, al voldoende zijn om het doel van het bepalen van de verkregen doeltemperaturen in het dosisescalatieproces te bereiken.

Het primaire eindpunt van de fase I dosis-escalatiestudie zal de RP2D van thermoradiotherapie bij primaire HNSCC-patiënten zijn. De RP2D is draaglijk en leidt niet tot relevante verhoogde acute en late effecten vergeleken met alleen radiotherapie. Deze proef zal worden uitgevoerd bij patiënten die momenteel worden behandeld met radiotherapie als monotherapie, maar een duidelijke behoefte hebben aan radiosensibilisatie.

Secundaire eindpunten zijn:

• Evalueer de lokale controle, de ziektevrije overleving en de algehele overleving van thermoradiotherapie.
• Arts en patiënt rapporteerden uitkomstmaten over acute en late toxiciteit na thermoradiotherapie.
• Meet de bereikte doeltemperaturen (bij patiënten die aanvullende geïnformeerde toestemming geven).
• Evalueer de veiligheid en prestaties van de HyperCollar3D.

De veiligheid van de toevoeging van thermotherapie aan radiotherapie zal worden geëvalueerd in een fase I dosisbepalingsonderzoek. Per groep patiënten zal de dosis thermotherapie worden verhoogd en zullen de verdraagbaarheid en toxiciteit nauwlettend worden gevolgd.

De RP2D wordt gedefinieerd als het dosisniveau onder het dosisniveau waarbij een van deze gebeurtenissen optreedt:

1. de incidentie van dosisbeperkende toxiciteit (DLT)-trismus is niet hoger dan die van trismus geïnduceerd door alleen radiotherapie
2. elk optreden van ernstige DLT
3. de onhaalbaarheid om het dosisniveau toe te passen bedraagt ​​meer dan 33%.

Grondgedachte van de DLT-definitie:

In eerdere cohorten werd geen verhoogde late toxiciteit waargenomen anders dan trismus (beperkte mondopening) maximale graad II na thermoradiotherapie bij 4/22 patiënten. Daarom is trismus een potentiële toxiciteit die dosisbeperkend kan zijn. Uit een recent onderzoek van de groep van prof. Dijkstra (UMCG) rapporteerde over de incidentie van trismus zes maanden na de behandeling bij HNSSC-patiënten die werden behandeld met radiotherapie. Trismus werd gedefinieerd als een mondopening van <=35 mm, die mogelijk alle CTCAE-classificaties omvatte, maar vooral trismus van graad I (persoonlijke communicatie dr. Dijkstra). De incidentie van nieuwe trismus bij patiënten die vóór de behandeling geen trismus hadden, was 28% tot 6 maanden na de behandeling.

Daarom wordt de RP2D beschouwd als de dosis waarbij de incidentie van de DLT-trismus (gedefinieerd door een mondopening van <=35 mm) tot 6 maanden maximaal 28% bedraagt. De incidentie van trismus zoals hierboven gedefinieerd wordt gevolgd met behulp van het TITE-BOIN dosis-escalatieontwerp.

Naast trismus zoals geobjectiveerd door een mondopening van <=35 mm, worden de volgende toxiciteiten gedefinieerd als ernstige DLT tot 6 maanden:

• Graad III trismus
• Mucositis graad IV
• Graad IV dermatitis
• Graad III of IV osteo- of wekedelennecrose
• Graad IV Brandwond
• Graad IV tumorbloeding
• Graad IV larynxoedeem

Deze ernstige DLT's zullen naar verwachting helemaal niet voorkomen. Daarom zal, zodra een enkele ernstige DLT (zoals hierboven gedefinieerd) wordt waargenomen, het dosisniveau onmiddellijk worden gesloten voor opname van nieuwe patiënten, ongeacht enige escalatieregel uit het TiTE-BOIN-ontwerp. Deze regels worden alleen gebruikt voor trismus als gewone DLT (d.w.z. een mondopening van <=35 mm, maar niet voor trismus graad III (trismus resulteert in het onvermogen om oraal voldoende te hydrateren of te voeden).

Als een patiënt DLT ervaart, wordt de thermotherapie voor deze patiënt stopgezet en wordt deze patiënt niet beoordeeld op haalbaarheid.

In dit onderzoek in één centrum zullen de lokale datamanager en de lokale onderzoeker ervoor zorgen dat de onderzoeksdatabase (e-CRF) up-to-date blijft, zodat alle patiënten die voor een bepaald dosisniveau (maximaal 12) zijn ingeschreven, op de hoogte zijn van de DLT op het moment van onderzoek. opname van een nieuwe patiënt.