Терморадиотерапия у больных местнораспространенным раком головы и шеи (TANCA-I)

Прогноз для пациентов со стадией III и IV, так называемой местно-распространенной (ЛА) плоскоклеточной карциномой головы и шеи (HNSCC), как правило, плохой: общая 5-летняя выживаемость составляет всего 50%. В Нидерландах общая заболеваемость раком головы и шеи составляет около 3200 случаев в год (Голландская регистрация рака). HNSCC I и II стадий лечат одним методом, состоящим из хирургического вмешательства или лучевой терапии (ЛТ), тогда как HNSCC III и IV стадий предпочтительно лечат комбинированным методом (хирургическое вмешательство, лучевая терапия и/или химиотерапия). Это связано с вышеупомянутыми низкими показателями выживаемости, которые во многом зависят от возможности добиться локального контроля над первичной опухолью и региональными лимфатическими узлами, которые являются областями с макроскопической опухолью. Термотерапия имеет потенциал для прямого воздействия на области, подверженные риску локальной недостаточности, путем локального нагрева всех макроскопических участков опухоли.

При LA-HNSCC лучевая терапия обычно применяется с использованием метода одновременной комплексной стимуляции (SIB), при котором доза лучевой терапии составляет 54,25 Гр в регионы с высоким риском содержания микроскопических опухолевых клеток и доза 70 Гр в регионы с макроскопической опухолью. Чтобы повысить эффективность лучевой терапии, особенно в макроскопических областях опухоли, к лучевой терапии при LA-HNSCC часто добавляют химиотерапию цисплатином. Однако у пациентов старше 70 лет добавление цисплатина к лучевой терапии является спорным из-за недостаточной эффективности и повышенной токсичности. Дополнительный эффект цисплатина на выживаемость не наблюдается у пациентов старше 70 лет, а зависимость от зондового питания увеличивается с 6% до 15% через 6 месяцев химиотерапии цисплатином. Поскольку сама по себе RT уже приводит к значительной токсичности у пожилых пациентов, для этих пациентов необходим новый сенсибилизатор с низким профилем токсичности.

Термотерапия, также называемая легкой гипертермией, представляет собой повышение температуры тканей до уровня, напоминающего лихорадку, от 40 до 44 градусов Цельсия. Доказано, что термотерапия эффективна в качестве радиосенсибилизатора и оплачивается как часть обычного клинического ухода за пациентами с раком шейки матки. Доклинические данные свидетельствуют о том, что термотерапия напрямую убивает клетки, относительно устойчивые к радио- или химиотерапии. Он ингибирует восстановление повреждений ДНК, вызванных радио- или химиотерапией, и улучшает оксигенацию в области опухоли, тем самым усиливая эффект ЛТ.

В обзоре 6 исследований, в которых термотерапия использовалась в качестве дополнения к лучевой терапии у пациентов с HNSCC, частота полного ответа улучшилась с 39,6% до 62,5% по сравнению с только лучевой терапией. Однако эти результаты, хотя и многообещающие, были получены с использованием так называемых методов поверхностной термотерапии, позволяющих нагревать только до ограниченной глубины. Эти поверхностные методы кажутся менее подходящими для HNSCC, поскольку опухоли и лимфатические узлы в основном расположены глубже в тканях. По этой причине в отделении лучевой терапии МЦ Эразмус был разработан HyperCollar3D. Это медицинское устройство, которое впервые позволяет проводить так называемую глубокую термотерапию в области головы и шеи, избегая при этом чувствительных структур. Устройство оснащено передовым программным обеспечением для планирования лечения, которое позволяет врачу отмечать область опухоли и прогнозировать распределение энергии.

Сообщается о двух ретроспективных когортах, использующих HyperCollar (27 пациентов) и устройство следующего поколения HyperCollar3D (22 пациента) для применения термотерапии по показаниям к сострадательному использованию; пациенты с рецидивом или вторым первичным HNSCC после предыдущей лучевой терапии в области HN. В последней группе, используя HyperCollar3D, исследователи наблюдали неожиданную частоту острого тризма (ограниченного открывания рта) максимальной степени II у 4 из 22 пациентов. Примечательно, что после первых 3 случаев тризма у первых 5 пациентов мощность дозы в области опухоли была снижена, после чего только у 1/17 пациентов наблюдался тризм, что позволяет предположить наличие зависимости «доза-эффект». Неизвестно, было ли возникновение тризма или другой токсичности связано с термотерапией. Поскольку дозировка термотерапии в прошлом была эмпирической, а анализ проводился постфактум, зависимость «доза-эффект» не могла быть надежно определена. Кроме того, неясно, будет ли применяемая доза у этих пациентов с рецидивирующим HNSCC оптимальной дозой для ранее не получавших лечения пациентов с первичным HNSCC.

Поскольку в настоящее время исследование переходит от лечения «последнего средства/сострадательного использования» в условиях повторного облучения к лечению первой линии первичных пациентов с HNSCC, начинается фаза I исследования по подбору дозы. Причинами проведения исследования по подбору дозы являются: 1) получение дополнительных доказательств безопасности термолучевой терапии в области HN и 2) поиск самой высокой дозы, которая является переносимой и не приводит к неприемлемым острым и/или поздним побочным эффектам. Последнее очень важно, учитывая зависимость термотерапии от температуры, которая четко наблюдается на других участках опухоли.

До сегодняшнего дня не было возможности предсказать температуру в нагретой зоне из-за неизвестной опухоли и нормальной перфузии крови в тканях, которая варьируется у разных пациентов и опухолей. Инвазивное измерение температуры при опухолях головы и шеи особенно затруднено из-за невозможности достичь первичной опухоли в глотке или гортани и риска осложнений, таких как кровотечение и инфекция. Таким образом, дозировка термотерапии в этом исследовании будет основываться не на измеренных или смоделированных температурах, а на доставленной энергии, физическая единица измерения которой выражается в Джоулях/килограмме.

Уровни доз выбираются на основе предыдущих данных нашего центра и других. Учитываются доза, обеспечивающая терапевтическое повышение температуры в мишени, а также доза, при которой наблюдалась токсичность в нормальных тканях (исследования и неопубликованные данные). Поскольку основной конечной точкой этого исследования является рекомендуемая доза фазы II (RP2D), состоящая из осуществимости и дозолимитирующей токсичности (DLT), повышение дозы основано на максимальной дозе, воздействующей на нормальные ткани. Поскольку максимальная доза для нормальных тканей линейно коррелирует с дозой, воздействующей на мишень (неопубликованные данные из предыдущей когорты HN), доза на мишень увеличивается линейным образом.

В термотерапии терапевтической считается целевая температура не менее 40 градусов Цельсия. Хотя увеличение дозы основано на энергии, применяемой в этом исследовании, целью исследования является определение целевой температуры, когда это возможно. В отдельных случаях хирург головы и шеи может безопасно ввести датчик температуры в шею в патологически увеличенный лимфатический узел (=мишень) или рядом с ним. Чтобы определить, достигнута ли терапевтическая температура во время повышения дозы, у пациентов, которые могут это сделать, будет запрошено отдельное информированное согласие на введение шейного катетера с датчиком температуры и измерение целевой температуры в одной или двух фракциях термотерапии. Температурный датчик, предназначенный для измерения температуры в электромагнитном поле гипертермии, будет вставлен в этот катетер во время фазы термотерапии. Для этой процедуры требуется форма индивидуального информированного согласия из-за риска кровотечения и инфекции из-за установки катетера. Кроме того, уже нескольких пациентов, желающих провести инвазивное измерение температуры, будет достаточно для достижения цели определения полученных целевых температур в процессе повышения дозы.

Первичной конечной точкой исследования фазы I повышения дозы будет RP2D термолучевой терапии у пациентов с первичным HNSCC. RP2D переносится и не приводит к значимому усилению острых и поздних эффектов по сравнению с одной только лучевой терапией. Это исследование будет проводиться на пациентах, которые в настоящее время получают лучевую терапию в качестве монотерапии, но имеют явную потребность в радиосенсибилизации.

Вторичными конечными точками будут:

• Оцените местный контроль, выживаемость без заболеваний и общую выживаемость при термолучевой терапии.
• Врач и пациент сообщили о результатах оценки острой и поздней токсичности после термолучевой терапии.
• Измерьте достигнутую целевую температуру (у пациентов, предоставивших дополнительное информированное согласие).
• Оцените безопасность и производительность HyperCollar3D.

Безопасность добавления термотерапии к лучевой терапии будет оценена в ходе I фазы исследования по подбору дозы. Доза термотерапии будет увеличена для каждой группы пациентов, а переносимость и токсичность будут тщательно контролироваться.

RP2D определяется как уровень дозы ниже уровня дозы, при котором происходит любое из этих событий:

1. частота тризма, вызываемого дозолимитирующей токсичностью (ДЛТ), не выше, чем тризм, вызванный только лучевой терапией
2. любое возникновение тяжелой ДЛТ
3. нецелесообразность применения уровня дозы составляет более 33%.

Обоснование определения ТРР:

В предыдущих когортах не наблюдалось повышенной поздней токсичности, за исключением тризма (ограниченного открывания рта) максимальной степени II после термолучевой терапии у 4 из 22 пациентов. Таким образом, тризм является потенциальной токсичностью, которая может ограничивать дозу. Недавнее исследование группы проф. Дейкстра (UMCG) сообщил о частоте развития тризма через 6 месяцев после лечения у пациентов с HNSSC, получавших лучевую терапию. Тризм определялся как открытие рта <=35 мм, что включало потенциально все степени CTCAE, но в основном тризм I степени (личное сообщение доктора. Дийкстра). Частота возникновения нового тризма у пациентов, не имевших тризма до лечения, составляла 28% в течение 6 месяцев после лечения.

Таким образом, RP2D считается дозой, при которой частота возникновения тризма ДЛТ (определяемого по открытию рта <=35 мм) до 6 месяцев составляет не более 28%. Заболеваемость тризмом, как определено выше, контролируется с использованием схемы повышения дозы TITE-BOIN.

Помимо тризма, объективно определяемого при открытии рта <=35 мм, следующие виды токсичности определяются как тяжелая ДЛТ до 6 месяцев:

• Тризм III степени
• Мукозит IV степени
• Дерматит IV степени
• III или IV степень некроза остео- или мягких тканей.
• Ожоговая рана IV степени.
• Кровоизлияние в опухоль IV степени
• Отек гортани IV степени

Ожидается, что эти серьезные DLT вообще не возникнут. Таким образом, как только будет наблюдаться одиночный тяжелый ДЛТ (как определено выше), уровень дозы будет немедленно закрыт для включения новых пациентов, независимо от каких-либо правил эскалации в схеме TiTE-BOIN. Эти правила используются только для тризма как обычного ДЛТ (т. е. открытия рта <= 35 мм, но не для тризма III степени (тризм, приводящий к невозможности адекватного увлажнения или перорального питания).

Если у пациента возникает какой-либо ДЛТ, термотерапия для этого пациента будет остановлена, и этот пациент не будет оцениваться на предмет ее осуществимости.

В этом исследовании в одном центре местный менеджер данных и местный исследователь будут обеспечивать актуальность базы данных исследования (e-CRF), гарантируя, что все пациенты, зарегистрированные для определенного уровня дозы (максимум 12), будут обновлены по DLT во время включение нового пациента.