AOH1996 再発性または難治性の急性骨髄性白血病患者の治療のための、アザシチジンの有無にかかわらず、単独またはベネトクラクスとの併用
再発/難治性急性骨髄性白血病患者を対象とした、AOH1996単独またはBCL-2阻害剤ベネトクラクス+/-アザシチジンとの併用の第1/1b相試験
調査の概要
詳細な説明
主な目的:
I. 再発性/難治性（R/R）急性骨髄性白血病（AML）患者における、PCNA 阻害剤 AOH1996（AOH1996）単独、または BCL2 阻害剤/BH3 模倣ベネトクラクスまたはベネトクラクスと低メチル化剤アザシチジンとの併用の安全性と忍容性を評価する）。
II. AOH1996 の単独療法として、またはベネトクラクス ± アザシチジンと併用した場合の最大耐容計画用量 (MTPD) および推奨第 2 相用量 (RP2D) を決定します。
第二の目的:
I. 全奏効率 ([ORR]: 完全奏効 [CR] + 血液学的回復が不完全な CR [CRi] + 血液学的に部分的回復のある CR [CRh] + 部分奏効 [PR]) によって評価される抗白血病活性を評価します。 ) 最初の 28 日以内 (サイクル 1)。
II.研究期間中の完全寛解（CR+CRi+CRh）、全奏効（ORR：CR+CRi+CRh+PR）、微小残存病変（MRD）率および期間によって評価される抗白血病活性を評価します。
Ⅲ． 6 か月および 1 年の全生存期間 (OS)、無増悪生存期間 (PFS)、および奏効期間 (DOR) 率を推定します。
IV. AOH1996 を単独で投与した場合、またはベネトクラクスまたはベネトクラクスとアザシチジンを併用した場合の血漿薬物動態 (PK) を説明してください。
V. AOH または AOH とアザシチジンを組み合わせて投与した場合のベネトクラクスの血漿 PK を説明してください。
探索的な目的:
I. 単独またはベネトクラクス +/- アザシチジンとの組み合わせでの AOH1996 活性を予測できるバイオマーカーを決定します。
II. AOH1996 を単独で、またはベネトクラクス +/- アザシチジンと組み合わせて、ミトコンドリアの代謝と動態の変化に及ぼす影響を研究します。
Ⅲ． AOH1996 単独またはベネトクラクス +/- アザシチジンとの組み合わせの薬力学パラメーター (OPA1 の変化) を決定します。
IV. BH3 タンパク質発現プロファイルの変化 (治療前および治療後) と応答の間の潜在的な関係を調べます。
概要: これは、AOH1996 の用量漸増研究とそれに続く用量拡大研究です。 患者は 3 つのコホートのうちの 1 つに割り当てられます。
コホート I: 患者は、各サイクルの 1 ～ 28 日目に 1 日 2 回 (BID)、AOH1996 を経口 (PO) 投与されます。 病気の進行や許容できない毒性がない場合、サイクルは 28 日ごとに 4 サイクル繰り返されます。 サイクル 4 の終わりまでに CR/CRh/CRi に達した患者は、疾患の進行や許容できない毒性がない限り、28 日ごとのサイクルを合計 12 サイクルまで継続します。 さらに、患者は試験期間中、骨髄吸引と血液サンプルの採取を受けます。
コホート II: 患者は、各サイクルの 1 ～ 28 日目に AOH1996 PO BID を投与され、1 日 1 回 (QD) にベネトクラクス PO が各サイクルの 1 ～ 21 日目に投与されます。 病気の進行や許容できない毒性がない場合、サイクルは 28 日ごとに 4 サイクル繰り返されます。 サイクル 4 の終わりまでに CR/CRh/CRi に達した患者は、疾患の進行や許容できない毒性がない限り、28 日ごとのサイクルを合計 12 サイクルまで継続します。 さらに、患者は試験期間中、骨髄吸引と血液サンプルの採取を受けます。
コホート III: 患者は、各サイクルの 1 ～ 28 日目に AOH1996 PO BID、1 ～ 21 日目にベネトクラクス PO QD、および各サイクルの 1 ～ 7 日目に 10 ～ 40 分間かけてアザシチジンの静脈内 (IV) を受けます。 病気の進行や許容できない毒性がない場合、サイクルは 28 日ごとに 4 サイクル繰り返されます。 サイクル 4 の終わりまでに CR/CRh/CRi に達した患者は、疾患の進行や許容できない毒性がない限り、28 日ごとのサイクルを合計 12 サイクルまで継続します。 さらに、患者は試験期間中、骨髄吸引と血液サンプルの採取を受けます。
研究治療の完了後、患者は30日間から最長1年間追跡調査されます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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California
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Duarte、California、アメリカ、91010
- 募集
- City of Hope Medical Center
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コンタクト：
- Amanda Blackmon
- 電話番号：626-218-2405
- メール：ablackmon@coh.org
-
主任研究者：
- Amanda Blackmon
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 参加者および/または法的に権限を与えられた代理人の文書化されたインフォームドコンセント
- 年齢：18歳以上
- 東部協力腫瘍学グループ (ECOG) ≤ 2
- 平均余命 > 3 か月
世界保健機関（WHO）の基準に従って、組織学的にAMLと確認された患者で、難治性/再発（R/R）疾患を有し、AMLの治療に有効であることが知られている利用可能な治療法で治療が失敗したか、またはその治療を受ける資格がない患者
- 髄外疾患の患者も、骨髄病変を患っている場合には含まれる可能性がある
- 急性前骨髄球性白血病（APL）の患者は対象外となります。
- 以前の抗がん剤治療による急性毒性作用（脱毛症を除く）からグレード1以下まで完全に回復している
- 錠剤を飲み込む能力
- -治験治療開始前の白血球（WBC）≤ 25 x 10^9/L。 治療前および/またはサイクル 1 中にヒドロキシウレアによる細胞減少が必要な場合があります (プロトコル治療の 1 日目から 14 日以内)
- 総ビリルビン ≤ 1.5 X 正常上限値 (ULN) (プロトコル治療の 1 日目までの 14 日以内)
- アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) =< 3.0 x ULN (プロトコル治療の 1 日目までの 14 日以内)
- アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) =< 3.0 x ULN (プロトコル治療の 1 日目までの 14 日以内)
- 24時間尿検査またはCockcroft-Gault式でクレアチニンクリアランスが50mL/分以上（プロトコル治療の1日目から14日以内）
- 国際正規化比（INR）またはプロトロンビン（PT）≤ 1.5 x ULN（プロトコル治療の1日目までの14日以内）
- 活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤ 1.5 x ULN（プロトコル治療の1日目までの14日以内）
フリデリシアの公式に基づいて QT 間隔 (QTc)F ≤ 480 ms を修正
- 注: プロトコール治療の 1 日目から 28 日以内に実施する必要があります。
妊娠の可能性のある女性（WOCBP）：尿または血清妊娠検査が陰性（プロトコル治療の1日目から14日以内）
- 尿検査が陽性、または陰性が確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。
妊娠の可能性のある女性および男性*による、効果的な避妊方法（非ホルモン）を使用するか、または最後の投与後少なくとも4か月（女性）および7か月（男性）まで研究期間中異性愛行為を控えることに同意すること。プロトコール療法
- 妊娠の可能性は、避妊手術を受けていない (男性および女性)、または 1 年以上月経がなくなっていない (女性のみ) と定義されます。
除外基準:
- -プロトコール治療の1日目前100日以内に造血幹細胞移植を受けている。 カルシニューリン阻害剤 (CNI) を中止した患者は、プロトコール治療の 1 日目までに少なくとも 2 週間 CNI を中止しなければなりません
- -プロトコール療法の1日目から14日以内に化学療法、放射線療法、生物学的療法、免疫療法を行っている。ただし、急速に進行する白血病の制御のために治療前およびサイクル1を通して許可されるヒドロキシウレアを除く。
- プロトコール治療の1日目前の7日以内に、強力および中等度のCYP3A4誘導剤および強力なCYP3A阻害剤を投与された患者
- プロトコール治療の1日目前の7日以内にCYP2C9の強力な阻害剤または誘導剤が存在する
- -治験治療開始前および治験中の3日以内の、CYP3Aの強力な阻害剤または強力または中程度の誘導剤である食品/サプリメント（グレープフルーツ、セビリアオレンジ、スターフルーツ、セントジョーンズワートなど）
- 14日以内に10mg/日を超える全身ステロイド療法（プレドニゾン相当量10mg/日以下はOK）またはその他の形態の免疫抑制薬。 吸入または局所ステロイド、および副腎置換ステロイドの用量が 1 日あたりプレドニゾン相当量 10 mg 以下であれば許可されます。
- 研究中または治療完了の前後4週間に生ワクチンを受けていない、または受ける予定がないこと
- 急性転化期慢性骨髄性白血病（CML）患者
- 転座(t)(15;17)核型異常または急性前骨髄球性白血病を有する患者(仏米英[FAB]クラスM3-AML)
- 活動性の中枢神経系 (CNS) 疾患
- 活動性移植片対宿主病（GVHD）
以下のいずれかによって定義される不安定な心疾患:
- 過去6か月以内に心筋梗塞（MI）などの心臓イベントが発生した
- 制御されていない心房細動または高血圧
- 骨髄に測定可能な疾患はない
- 吸収不良症候群など、経口薬の吸収を妨げる胃腸障害
- -治験薬と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
- 制御不能な活動性感染
- 臨床的に重大なコントロールされていない病気
- ギルバート病の診断
- その他の活動性悪性腫瘍。 悪性腫瘍の既往または併発があり、自然歴や治療が治験の安全性や有効性の評価を妨げる可能性がない患者は、この試験の対象となります。
- 女性限定：妊娠中または授乳中の方
- 治験責任医師の判断により、臨床試験手順における安全性の懸念により患者の臨床試験への参加が禁忌となるその他の状態
- 研究者の見解では、すべての研究手順に従うことができない可能性がある参加予定者（実現可能性/ロジスティクスに関連するコンプライアンス問題を含む）
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：コホートI（AOH1996）
患者は、各サイクルの1〜28日目にAOH1996 PO入札を受けます。
サイクルは、疾患の進行または容認できない毒性がない場合、2サイクルで28日ごとに繰り返します。
サイクル2の終わりまでに輸血独立性（TI）を伴うCR/CRH/CRIを達成した患者は、疾患の進行または容認できない毒性がない場合、28日ごとに最大12サイクルを継続します。
さらに、患者は、試験中、骨髄の吸引と血液サンプルの収集を受けます。
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採血を受ける
他の名前：
与えられたPO
他の名前：
骨髄吸引を受ける
与えられたPO
他の名前：
与えられた IV
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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用量制限毒性（DLT）の発生率
時間枠：サイクル1（サイクル長= 28日）
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用量レベルの割り当てあたりAOH1996の計画された用量の少なくとも75％を受け取る患者のDLTを評価します。
評価できない被験者が交換されます。
国立がん研究所（NCI）の有害事象の一般的な用語基準バージョン5.0（CTCAE v5.0）に従って毒性を評価します。
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サイクル1（サイクル長= 28日）
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有害事象の発生率
時間枠：最大2年
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AOH1996を受けた患者の毒性を評価します。
NCI CTCAE V5.0に従って毒性を評価します。
タイプ（臓器の影響を受けるまたは実験室の決定）、重症度、発症時間、期間、研究の治療と可逆性との関連性の可能性のある点で要約されます。
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最大2年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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微小残存病変 (MRD) ステータス
時間枠：最長1年
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陽性の 0.01% 芽球閾値を使用して局所的に実行される従来のケア フローサイトメトリー アッセイによって決定されます。
記述統計とグラフ手法の両方を使用して、研究期間にわたる MRD を報告します。
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最長1年
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最初の対応
時間枠：治療開始から最初に記録されたCR/CRi/CRh/形態学的白血病のない状態/部分奏効の達成まで、最長1年間評価
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最初の応答までの時間を評価します。
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治療開始から最初に記録されたCR/CRi/CRh/形態学的白血病のない状態/部分奏効の達成まで、最長1年間評価
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反応期間 (DOR)
時間枠：最初に記録された反応（CR+CRi+CRh）の日から、記録された疾患の再発または死亡のいずれか早い日までの期間、最長 2 年まで評価
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DOR を評価します。
カプランとマイヤーの積極限法を使用して推定されます。
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最初に記録された反応（CR+CRi+CRh）の日から、記録された疾患の再発または死亡のいずれか早い日までの期間、最長 2 年まで評価
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全生存期間 (OS)
時間枠：研究治療の開始から何らかの原因による死亡日までの期間、最長2年まで評価
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OSの評価を行います。
患者が生存していることがわかっている場合、OS は最後の追跡調査で打ち切られます。
カプランとマイヤーの積極限法を使用して推定されます。
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研究治療の開始から何らかの原因による死亡日までの期間、最長2年まで評価
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無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：研究治療の開始から、最初に記録された疾患の再発/進行または何らかの原因による死亡のいずれか早い方の日までの期間を最長2年まで評価
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PFSを評価します。
患者が生存し、再発/進行がない場合、PFS は最後の追跡調査で打ち切られます。
カプランとマイヤーの積極限法を使用して推定されます。
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研究治療の開始から、最初に記録された疾患の再発/進行または何らかの原因による死亡のいずれか早い方の日までの期間を最長2年まで評価
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応答
時間枠：最大1年
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すべての適格な患者で、療法を開始するベースライン評価を受けて評価します（つまり、少なくとも1回のAOH1996を投与します）。
これらの患者は、応答者としての応答者としての反応率の一次分析で考慮され、分子に多くの応答者がいます。
患者は、ドーナーなどのヨーロッパの白血球基準（2022）に従って応答を分類します。
応答率は、以前の治療の数/タイプ（IES）に基づいて調査されます。
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最大1年
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完全寛解（CR）
時間枠：治療の開始から、部分的な血液回復（CRH）を伴う不完全な血液回復率（CRI）/CRのCR/CRの達成まで、最大1年間評価されました
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CRへの時間を評価します。
完全な寛解率（CR/CRI/CRH）に対して、レートと95％のClopper-Pearson Binomial Cenditual間隔が計算されます。
応答率は、以前の治療の数/タイプ（IES）に基づいて調査されます。
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治療の開始から、部分的な血液回復（CRH）を伴う不完全な血液回復率（CRI）/CRのCR/CRの達成まで、最大1年間評価されました
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血漿中のAOH1996
時間枠：0-2時間前投与と15分、30分、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、およびサイクル1（サイクル長= 28日）の1日目と8日目の投与後24時間、サイクル2〜12日目の1日目の朝投与後1〜3時間の朝投与後1〜3時間
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血漿中のAOH1996のレベルを評価します。
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0-2時間前投与と15分、30分、1時間、2時間、3時間、4時間、6時間、およびサイクル1（サイクル長= 28日）の1日目と8日目の投与後24時間、サイクル2〜12日目の1日目の朝投与後1〜3時間の朝投与後1〜3時間
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Amanda Blackmon、City of Hope Medical Center
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 24727 (その他の識別子：City of Hope Medical Center)
- P30CA033572 (米国 NIH グラント/契約)
- NCI-2024-10209 (レジストリ識別子：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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