Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

AOH1996 отдельно или в сочетании с венетоклаксом с азацитидином или без него для лечения пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелолейкозом

24 июля 2026 г. обновлено: City of Hope Medical Center

Исследование фазы 1/1b AOH1996 отдельно или в сочетании с ингибитором BCL-2 венетоклаксом +/- азацитидином у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным острым миелолейкозом

В этом исследовании I фазы проверяются безопасность, побочные эффекты и лучшая доза AOH1996 отдельно или в сочетании с венетоклаксом с азацитидином или без него для лечения пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), который вернулся после периода улучшения (рецидив) или ОМЛ, который не ответил на предыдущее лечение (рефрактерный). AOH1996 относится к классу препаратов, называемых ингибиторами PCNA. Он подавляет рост рака и вызывает повреждение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Это может помочь предотвратить рост раковых клеток и повредить ДНК раковых клеток. Венетоклакс относится к классу препаратов, называемых ингибиторами B-клеточной лимфомы-2 (BCL-2). Он может остановить рост раковых клеток, блокируя BCL-2, белок, необходимый для выживания раковых клеток. Азацитидин относится к классу препаратов, называемых агентами деметилирования. Он работает, помогая костному мозгу производить нормальные клетки крови и убивая аномальные клетки в костном мозге. Назначение AOH1996 отдельно или в сочетании с венетоклаксом с азацитидином или без него может быть безопасным, переносимым и/или эффективным при лечении пациентов с ОМЛ.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Оценка безопасности и переносимости ингибитора PCNA AOH1996 (AOH1996) отдельно или в сочетании с ингибитором BCL2/BH3-миметиком венетоклаксом или венетоклаксом плюс гипометилирующим агентом азацитидином у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным (R/R) острым миелолейкозом (ОМЛ). ).

II. Определите максимально переносимую запланированную дозу (MTPD) и рекомендуемую дозу 2-й фазы (RP2D) AOH1996 в качестве монотерапии или в сочетании с венетоклаксом ± азацитидином.

ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Оценить противолейкемическую активность, оцениваемую по общей частоте ответа ([ЧОО]: полный ответ [CR]+CR с неполным гематологическим выздоровлением [CRi]+CR с частичным гематологическим восстановлением [CRh]+частичный ответ [PR] ) в течение первых 28 дней (цикл 1).

II. Оценивают противолейкемическую активность по показателям полной ремиссии (CR+CRi+CRh), общего ответа (ORR: CR+CRi+CRh+PR) и минимальной остаточной болезни (MRD) - частоты и продолжительности в течение периода исследования.

III. Оцените общую выживаемость (ОВ), выживаемость без прогрессирования (ВБП) и продолжительность ответа (ДОР) через 6 месяцев и 1 год.

IV. Опишите фармакокинетику (ФК) AOH1996 в плазме отдельно или в сочетании с венетоклаксом или венетоклаксом с азацитидином.

V. Опишите фармакокинетику венетоклакса в плазме при применении в сочетании с АОХ или АОН плюс азацитидин.

ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЕ ЦЕЛИ:

I. Определить биомаркеры, которые могут предсказать активность AOH1996 отдельно или в сочетании с венетоклаксом +/- азацитидином.

II. Изучите влияние AOH1996 отдельно или в сочетании с венетоклаксом +/- азацитидином на измененный митохондриальный метаболизм и динамику.

III. Определите параметры фармакодинамики (изменение OPA1) AOH1996 отдельно или в сочетании с венетоклаксом +/- азацитидином.

IV. Изучите потенциальную связь между изменениями в профилях экспрессии белка BH3 (до и после лечения) и ответом.

ПЛАН: Это исследование по увеличению дозы AOH1996, за которым следует исследование по увеличению дозы. Пациенты распределяются в 1 из 3 когорт.

КОГОРТА I: Пациенты получают AOH1996 перорально (PO) два раза в день (2 раза в день) в дни 1–28 каждого цикла. Циклы повторяются каждые 28 дней в течение 4 циклов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Пациенты, достигшие CR/CRh/CRi к концу 4-го цикла, продолжают циклы каждые 28 дней в течение до 12 полных циклов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Кроме того, на протяжении всего исследования пациентам проводят аспирацию костного мозга и сбор образцов крови.

КОГОРТА II: Пациенты получают AOH1996 перорально 2 раза в день в дни 1–28 и венетоклакс перорально один раз в день (QD) в дни 1–21 каждого цикла. Циклы повторяются каждые 28 дней в течение 4 циклов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Пациенты, достигшие CR/CRh/CRi к концу 4-го цикла, продолжают циклы каждые 28 дней в течение до 12 полных циклов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Кроме того, на протяжении всего исследования пациентам проводят аспирацию костного мозга и сбор образцов крови.

КОГОРТА III: Пациенты получают AOH1996 перорально 2 раза в день в дни 1–28, венетоклакс перорально 1 раз в день в дни 1–21 и азацитидин внутривенно (в/в) в течение 10–40 минут в дни 1–7 каждого цикла. Циклы повторяются каждые 28 дней в течение 4 циклов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Пациенты, достигшие CR/CRh/CRi к концу 4-го цикла, продолжают циклы каждые 28 дней в течение до 12 полных циклов при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Кроме того, на протяжении всего исследования пациентам проводят аспирацию костного мозга и сбор образцов крови.

После завершения исследуемого лечения пациенты наблюдаются в течение 30 дней и до одного года.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

12

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • California
      • Duarte, California, Соединенные Штаты, 91010
        • Рекрутинг
        • City of Hope Medical Center
        • Контакт:
          • Amanda Blackmon
          • Номер телефона: 626-218-2405
          • Электронная почта: ablackmon@coh.org
        • Главный следователь:
          • Amanda Blackmon

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Документированное информированное согласие участника и/или его законного представителя
  • Возраст: ≥ 18 лет
  • Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) ≤ 2
  • Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев

  • Пациенты с гистологически подтвержденным ОМЛ, в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), с рефрактерным/рецидивирующим (R/R) заболеванием, которые не смогли пройти лечение с помощью имеющихся методов лечения, которые, как известно, эффективны для лечения их ОМЛ, или не имеют права на них.

    • Пациенты с экстрамедуллярным заболеванием могут быть включены, если у них также имеется поражение костного мозга.
    • Пациенты с острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ) не будут иметь право на участие в программе.
  • Полное выздоровление от острых токсических эффектов (кроме алопеции) до степени ≤ 1 по сравнению с предшествующей противораковой терапией.
  • Возможность глотать таблетки
  • Лейкоциты (лейкоциты) ≤ 25 x 10^9/л до начала исследуемой терапии. Циторедукция гидроксимочевиной может потребоваться до начала лечения и/или во время 1-го цикла (в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии).
  • Общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) (в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии)
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 3,0 x ВГН (в течение 14 дней до первого дня протокольной терапии)
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 3,0 x ВГН (в течение 14 дней до первого дня протокольной терапии)
  • Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин на 24-часовой анализ мочи или формулу Кокрофта-Голта (в течение 14 дней до первого дня протокольной терапии)
  • Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбин (ПВ) ≤ 1,5 x ВГН (в течение 14 дней до первого дня протокольной терапии)
  • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН (в течение 14 дней до первого дня протокольной терапии)

  • Корректированный интервал QT (QTc)F ≤ 480 мс по формуле Фридериции

    • Примечание. Должно быть выполнено в течение 28 дней до первого дня протокольной терапии.

  • Женщины детородного возраста (WOCBP): отрицательный тест на беременность в моче или сыворотке (в течение 14 дней до первого дня протокольной терапии)

    • Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

  • Согласие женщин и мужчин детородного возраста* использовать эффективный метод контроля над рождаемостью (негормональный) или воздерживаться от гетеросексуальной активности в течение исследования в течение как минимум 4 месяцев (женщины) и 7 месяцев (мужчины) после приема последней дозы препарата. протокольная терапия

    • Потенциал к деторождению определяется как отсутствие хирургической стерилизации (мужчины и женщины) или отсутствие менструаций в течение > 1 года (только женщины)

Критерии исключения:

  • Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в течение 100 дней до 1-го дня протокольной терапии. Пациенты, которые прекратили прием ингибиторов кальциневрина (CNI), должны прекратить прием CNI как минимум за 2 недели до первого дня протокольной терапии.
  • Химиотерапия, лучевая терапия, биологическая терапия, иммунотерапия в течение 14 дней до 1-го дня протокольной терапии, за исключением гидроксимочевины, которая разрешена до лечения и в течение 1-го цикла для контроля быстро прогрессирующего лейкоза.
  • Сильные и умеренные индукторы CYP3A4 и сильные ингибиторы CYP3A в течение 7 дней до первого дня протокольной терапии.
  • Сильные ингибиторы или индукторы CYP2C9 в течение 7 дней до 1 дня протокольной терапии.
  • Продукты/добавки, которые являются сильными ингибиторами или сильными или умеренными индукторами CYP3A (например, грейпфруты, севильские апельсины, карамболь и зверобой) в течение 3 дней до начала и во время исследуемого лечения.
  • Системная стероидная терапия > 10 мг/день (эквивалент преднизона ≤ 10 мг/день — допустимо) или любая другая форма иммунодепрессантов в течение 14 дней. Разрешены ингаляционные или местные стероиды, а также дозы заместительных стероидов надпочечников в эквиваленте преднизона < 10 мг в день.
  • Не должен получать или планировать получение живой вакцины во время исследования или за 4 недели до и после завершения лечения.
  • Больные бластной фазой хронического миелолейкоза (ХМЛ)
  • Пациенты с транслокационной (t)(15;17) кариотипической аномалией или острым промиелоцитарным лейкозом (французско-американско-британский [FAB] класс M3-AML)
  • Активное заболевание центральной нервной системы (ЦНС)
  • Активная реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ)

  • Нестабильное заболевание сердца, определяемое одним из следующих признаков:

    • Сердечные события, такие как инфаркт миокарда (ИМ), в течение последних 6 месяцев.
    • Неконтролируемая мерцательная аритмия или гипертония
  • Отсутствие измеримого заболевания в костном мозге
  • Желудочно-кишечные расстройства, препятствующие пероральному всасыванию лекарств, такие как синдром мальабсорбции.
  • История аллергических реакций, связанных с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с исследуемым агентом.
  • Неконтролируемая активная инфекция
  • Клинически значимое неконтролируемое заболевание
  • Диагностика болезни Жильбера
  • Другие активные злокачественные новообразования. В этом исследовании могут участвовать пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, естественный анамнез или лечение которых не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима.
  • Только женщины: беременные или кормящие грудью.
  • Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может стать противопоказанием к участию пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности процедур клинического исследования.
  • Потенциальные участники, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать все процедуры исследования (включая вопросы соответствия, связанные с технико-экономическим обоснованием/логистикой)

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Последовательное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Когорта I (AOH1996)
Пациенты получают ставку AOH1996 PO в дни 1 - 28 каждого цикла. Циклы повторяются каждые 28 дней в течение 2 циклов в отсутствие прогрессирования заболевания или недопустимой токсичности. Пациенты, которые достигают CR/CRH/CRI с независимостью переливания (TI) к концу цикла 2, продолжают циклы каждые 28 дней в течение до 12 циклов в отсутствие прогрессирования заболевания или неприемлемых токсичности. Кроме того, пациенты подвергаются аспирации костного мозга и сбора образцов крови на протяжении всего исследования.
Процедура: Коллекция биопрепаратов
Пройти забор крови
Другие имена:
  • Сбор биологических образцов
  • Собран биообразец
  • Сбор образцов
Лекарство: Венетоклакс
Данный заказ на поставку
Другие имена:
  • Венклекста
  • АВТ-0199
  • АБТ-199
  • АВТ199
  • ГДК-0199
  • RG7601
  • Венкликсто
  • АБТ 199
  • КРИ 0199
  • GDC0199
Процедура: Аспирация костного мозга
Пройти аспирацию костного мозга
Лекарство: Ингибитор PCNA AOH1996
Данный заказ на поставку
Другие имена:
  • АОХ1996
  • Ингибитор ядерного антигена пролиферирующих клеток AOH1996
  • Аоо
Лекарство: Азацитидин
Учитывая IV
Другие имена:
  • 5 АЗК
  • 5-АС
  • 5-азацитидин
  • 5-АЗС
  • Азацитидин
  • Азацитидин, 5-
  • Ладакамицин
  • Милосар
  • U-18496
  • Видаза

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Частота дозы ограничивающей токсичности (DLT)
Временное ограничение: Во время цикла 1 (длина цикла = 28 дней)
Оцените DLT у пациентов, которые получают не менее 75% запланированной дозы (ы) AOH1996 на назначение дозы. Подходящие предметы будут заменены. Будет оценивать токсичность в соответствии с общими терминологическими критериями Национального института рака (NCI) для нежелательных явлений версии 5.0 (CTCAE V5.0).
Во время цикла 1 (длина цикла = 28 дней)
Частота нежелательных явлений
Временное ограничение: До 2 лет
Оценит токсичность у пациентов, которые получают любой AOH1996. Будет оценивать токсичность в соответствии с NCI CTCAE v5.0. Будет суммирована с точки зрения типа (затронутое органом или лабораторное определение), тяжести, времени начала, продолжительности, вероятной связи с изучением лечения и обратимости или результата.
До 2 лет

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Статус минимальной остаточной болезни (MRD)
Временное ограничение: До 1 года
Будет определяться с помощью обычного анализа проточной цитометрии, выполняемого локально с использованием порога взрыва 0,01% для положительного результата. Будет сообщать о MRD за период исследования, используя как описательную статистику, так и графические методы.
До 1 года
Первый ответ
Временное ограничение: От начала лечения до достижения первого документированного CR/CRi/CRh/морфологического состояния отсутствия лейкемии/частичного ответа, оцениваемого до 1 года.
Оценим время до первого ответа.
От начала лечения до достижения первого документированного CR/CRi/CRh/морфологического состояния отсутствия лейкемии/частичного ответа, оцениваемого до 1 года.
Продолжительность ответа (DOR)
Временное ограничение: Интервал времени от даты первого документированного ответа (CR+CRi+CRh) до даты документированного рецидива заболевания или смерти, в зависимости от того, что наступит раньше, оценивается до 2 лет.
Оценю ДОР. Будет оцениваться с использованием метода предела продукта Каплана и Мейера.
Интервал времени от даты первого документированного ответа (CR+CRi+CRh) до даты документированного рецидива заболевания или смерти, в зависимости от того, что наступит раньше, оценивается до 2 лет.
Общая выживаемость (ОС)
Временное ограничение: Временной интервал от начала исследуемого лечения до даты смерти по любой причине, оцениваемый до 2 лет
Оценю ОС. ОС будет подвергаться цензуре при последнем наблюдении, если известно, что пациенты живы. Будет оцениваться с использованием метода предела продукта Каплана и Мейера.
Временной интервал от начала исследуемого лечения до даты смерти по любой причине, оцениваемый до 2 лет
Выживаемость без прогрессирования (ВБП)
Временное ограничение: Интервал времени от начала исследуемого лечения до даты первого документально подтвержденного рецидива/прогрессирования заболевания или смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступит раньше, оценивается до 2 лет.
Оценю PFS. ВБП будет подвергаться цензуре при последнем наблюдении, если пациенты живы и не имеют рецидивов/прогрессирования. Будет оцениваться с использованием метода предела продукта Каплана и Мейера.
Интервал времени от начала исследуемого лечения до даты первого документально подтвержденного рецидива/прогрессирования заболевания или смерти по любой причине, в зависимости от того, что наступит раньше, оценивается до 2 лет.
Ответ
Временное ограничение: До 1 года
Будет оценивать у всех подходящих пациентов с базовой оценкой, которые начинают терапию (то есть получают хотя бы одну дозу AOH1996). Эти пациенты будут рассматриваться в первичном анализе частоты ответа в качестве знаменателя с количеством респондеров в числителе. Пациенты будут классифицировать свой ответ в соответствии с европейскими критериями лейкоза Донера и других (2022). Показатели ответов также будут изучены на основе количества/типа предварительной терапии (IES).
До 1 года
Полная ремиссия (CR)
Временное ограничение: От начала лечения до достижения CR/CR с неполным гематологическим уровнем восстановления (CRI)/CR с частичным гематологическим восстановлением (CRH), оцениваемое до 1 года
Оцените время до CR. Ставки и 95% биномиальный доверительный интервал клоппер-пирсона будут рассчитаны для полной скорости ремиссии (CR/CRI/CRH). Показатели ответов также будут изучены на основе количества/типа предварительной терапии (IES).
От начала лечения до достижения CR/CR с неполным гематологическим уровнем восстановления (CRI)/CR с частичным гематологическим восстановлением (CRH), оцениваемое до 1 года
AOH1996 в плазме
Временное ограничение: 0-2 часа до дозы и 15 минут, 30 минут, 1 час, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 6 часов и через 24 часа после дозы в дни 1 и 8 цикла 1 (длина цикла = 28 дней) и до дозы и 1-3 часа после дозы утренних доз в день 1 цикла 2-12.
Оцените уровни AOH1996 в плазме.
0-2 часа до дозы и 15 минут, 30 минут, 1 час, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 6 часов и через 24 часа после дозы в дни 1 и 8 цикла 1 (длина цикла = 28 дней) и до дозы и 1-3 часа после дозы утренних доз в день 1 цикла 2-12.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

City of Hope Medical Center

Соавторы

National Cancer Institute (NCI)

Следователи

  • Главный следователь: Amanda Blackmon, City of Hope Medical Center

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

30 июля 2025 г.

Первичное завершение (Оцененный)

16 января 2027 г.

Завершение исследования (Оцененный)

16 января 2027 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

2 января 2025 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

2 января 2025 г.

Первый опубликованный (Действительный)

8 января 2025 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

27 июля 2026 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

24 июля 2026 г.

Последняя проверка

1 июля 2026 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 24727 (Другой идентификатор: City of Hope Medical Center)
  • P30CA033572 (Грант/контракт NIH США)
  • NCI-2024-10209 (Идентификатор реестра: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться