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AOH1996 seul ou en association avec le vénétoclax avec ou sans azacitidine pour le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante ou réfractaire

24 juillet 2026 mis à jour par: City of Hope Medical Center

Une étude de phase 1/1b sur l'AOH1996 seul ou en association avec l'inhibiteur du BCL-2 vénétoclax +/- azacitidine chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante/réfractaire

Cet essai de phase I teste l'innocuité, les effets secondaires et la meilleure dose d'AOH1996 seul ou en association avec le vénétoclax avec ou sans azacitidine pour le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) réapparue après une période d'amélioration (rechute) ou LAM qui n’a pas répondu au traitement précédent (réfractaire). AOH1996 appartient à une classe de médicaments appelés inhibiteurs de PCNA. Il inhibe la croissance du cancer et induit des dommages à l'acide désoxyribonucléique (ADN). Cela peut aider à empêcher les cellules cancéreuses de se développer et d’endommager leur ADN. Le vénétoclax appartient à une classe de médicaments appelés inhibiteurs du lymphome à cellules B-2 (BCL-2). Il peut arrêter la croissance des cellules cancéreuses en bloquant BCL-2, une protéine nécessaire à la survie des cellules cancéreuses. L'azacitidine appartient à une classe de médicaments appelés agents de déméthylation. Il agit en aidant la moelle osseuse à produire des cellules sanguines normales et en tuant les cellules anormales de la moelle osseuse. L'administration d'AOH1996 seul ou en association avec du vénétoclax avec ou sans azacitidine peut être sûre, tolérable et/ou efficace dans le traitement des patients atteints de LAM.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

OBJECTIFS PRINCIPAUX :

I. Évaluer l'innocuité et la tolérabilité de l'inhibiteur du PCNA AOH1996 (AOH1996) seul ou en association avec l'inhibiteur de BCL2/le vénétoclax mimétique BH3 ou le vénétoclax plus l'agent hypométhylant azacitidine chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LAM) en rechute/réfractaire (R/R) ).

II. Déterminer la dose maximale tolérée prévue (MTPD) et la dose recommandée de phase 2 (RP2D) d'AOH1996 en monothérapie ou en association avec le vénétoclax ± azacitidine.

OBJECTIFS SECONDAIRES :

I. Évaluer l'activité anti-leucémique, telle qu'évaluée par le taux de réponse global ([ORR] : réponse complète [CR] + CR avec taux de récupération hématologique incomplète [CRi] + CR avec récupération hématologique partielle [CRh] + réponse partielle [PR] ) dans les 28 premiers jours (cycle 1).

II. Évaluer l'activité anti-leucémique, telle qu'évaluée par la rémission complète (CR+CRi+CRh), la réponse globale (ORR : CR+CRi+CRh+PR) et la maladie résiduelle minimale (MRD) - taux et durée sur la période d'étude.

III. Estimer la survie globale (SG), la survie sans progression (SSP) et le taux de durée de réponse (DOR) à 6 mois et 1 an.

IV. Décrire la pharmacocinétique plasmatique (PK) de l'AOH1996 seul ou lorsqu'il est administré en association avec le vénétoclax ou le vénétoclax plus azacitidine.

V. Décrire la pharmacocinétique plasmatique du vénétoclax lorsqu'il est administré en association avec l'AOH ou l'AOH plus l'azacitidine.

OBJECTIFS EXPLORATOIRES :

I. Déterminer les biomarqueurs qui peuvent être prédictifs de l'activité de l'AOH1996 seul ou en association avec le vénétoclax +/- azacitidine.

II. Étudier l'impact de l'AOH1996 seul ou en association avec le vénétoclax +/- azacitidine sur l'altération du métabolisme et de la dynamique mitochondriales.

III. Déterminer les paramètres pharmacodynamiques (altération de l'OPA1) de l'AOH1996 seul ou en association avec le vénétoclax +/- azacitidine.

IV. Explorez la relation potentielle entre les changements dans les profils d'expression de la protéine BH3 (avant et après le traitement) et la réponse.

RÉSUMÉ : Il s'agit d'une étude d'augmentation de dose d'AOH1996 suivie d'une étude d'expansion de dose. Les patients sont répartis dans 1 des 3 cohortes.

COHORTE I : Les patients reçoivent AOH1996 par voie orale (PO) deux fois par jour (BID) les jours 1 à 28 de chaque cycle. Les cycles se répètent tous les 28 jours pendant 4 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Les patients qui atteignent un CR/CRh/CRi à la fin du cycle 4 continuent leurs cycles tous les 28 jours jusqu'à 12 cycles au total en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. De plus, les patients subissent une aspiration de moelle osseuse et un prélèvement d'échantillons de sang tout au long de l'essai.

COHORTE II : Les patients reçoivent de l'AOH1996 PO BID les jours 1 à 28 et du vénétoclax PO une fois par jour (QD) les jours 1 à 21 de chaque cycle. Les cycles se répètent tous les 28 jours pendant 4 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Les patients qui atteignent un CR/CRh/CRi à la fin du cycle 4 continuent leurs cycles tous les 28 jours jusqu'à 12 cycles au total en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. De plus, les patients subissent une aspiration de moelle osseuse et un prélèvement d'échantillons de sang tout au long de l'essai.

COHORTE III : Les patients reçoivent AOH1996 PO BID les jours 1 à 28, le vénétoclax PO QD les jours 1 à 21 et l'azacitidine par voie intraveineuse (IV) pendant 10 à 40 minutes les jours 1 à 7 de chaque cycle. Les cycles se répètent tous les 28 jours pendant 4 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Les patients qui atteignent un CR/CRh/CRi à la fin du cycle 4 continuent leurs cycles tous les 28 jours jusqu'à 12 cycles au total en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. De plus, les patients subissent une aspiration de moelle osseuse et un prélèvement d'échantillons de sang tout au long de l'essai.

Une fois le traitement de l'étude terminé, les patients sont suivis pendant 30 jours et jusqu'à un an.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

12

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • California
      • Duarte, California, États-Unis, 91010
        • Recrutement
        • City of Hope Medical Center
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Amanda Blackmon

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critères d'intégration :

  • Consentement éclairé documenté du participant et/ou de son représentant légalement autorisé
  • Âge : ≥ 18 ans
  • Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) ≤ 2
  • Espérance de vie > 3 mois

  • Patients atteints d'une LAM confirmée histologiquement, selon les critères de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), atteints d'une maladie réfractaire/en rechute (R/R) qui ont échoué au traitement ou ne sont pas éligibles aux thérapies disponibles connues pour être efficaces pour le traitement de leur LMA.

    • Les patients atteints d'une maladie extramédullaire peuvent être inclus s'ils présentent également une atteinte médullaire
    • Les patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) ne seront pas éligibles
  • Complètement rétabli des effets toxiques aigus (sauf alopécie) jusqu'à un grade ≤ 1 après un traitement anticancéreux antérieur
  • Capacité à avaler des pilules
  • Globules blancs (WBC) ≤ 25 x 10^9/L avant le début du traitement à l'étude. Une cytoréduction avec de l'hydroxyurée avant le traitement et/ou pendant le cycle 1 peut être nécessaire (dans les 14 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) (dans les 14 jours précédant le premier jour du protocole de traitement)
  • Aspartate aminotransférase (AST) = < 3,0 x LSN (dans les 14 jours précédant le premier jour du protocole de traitement)
  • Alanine aminotransférase (ALT) = < 3,0 x LSN (dans les 14 jours précédant le premier jour du protocole de traitement)
  • Clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min par test urinaire de 24 heures ou selon la formule Cockcroft-Gault (dans les 14 jours précédant le premier jour du protocole de traitement)
  • Rapport international normalisé (INR) OU prothrombine (PT) ≤ 1,5 x LSN (dans les 14 jours précédant le jour 1 du protocole de traitement)
  • Temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN (dans les 14 jours précédant le premier jour du protocole de traitement)

  • Intervalle QT corrigé (QTc)F ≤ 480 ms basé sur la formule de Fridericia

    • Remarque : à effectuer dans les 28 jours précédant le premier jour du protocole de traitement.

  • Femmes en âge de procréer (WOCBP) : test de grossesse urinaire ou sérique négatif (dans les 14 jours précédant le premier jour du protocole de traitement)

    • Si le test d'urine est positif ou ne peut être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

  • Accord des femmes et des hommes en âge de procréer* pour utiliser une méthode contraceptive efficace (non hormonale) ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude pendant au moins 4 mois (femmes) et 7 mois (hommes) après la dernière dose de thérapie protocolaire

    • Potentiel de procréation défini comme n'ayant pas été stérilisé chirurgicalement (hommes et femmes) ou n'ayant pas été exempt de règles depuis > 1 an (femmes uniquement)

Critères d'exclusion :

  • Greffe de cellules souches hématopoïétiques dans les 100 jours précédant le premier jour du protocole de traitement. Les patients qui ont arrêté les inhibiteurs de la calcineurine (CNI) doivent arrêter les CNI pendant au moins 2 semaines avant le premier jour du protocole de traitement.
  • Chimiothérapie, radiothérapie, thérapie biologique, immunothérapie dans les 14 jours précédant le premier jour du protocole de traitement, à l'exception suivante de l'hydroxyurée qui est autorisée avant le traitement et pendant le cycle 1 pour contrôler la leucémie à progression rapide.
  • Inducteurs forts et modérés du CYP3A4 et inhibiteurs puissants du CYP3A dans les 7 jours précédant le premier jour du protocole de traitement
  • Inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP2C9 dans les 7 jours précédant le premier jour du protocole de traitement
  • Aliments/suppléments qui sont de puissants inhibiteurs ou des inducteurs forts ou modérés du CYP3A (tels que pamplemousse, oranges de Séville, carambole et millepertuis) dans les 3 jours précédant le début et pendant le traitement à l'étude
  • Corticothérapie systémique > 10 mg/jour (≤ 10 mg/jour équivalent prednisone ok) ou toute autre forme de médicament immunosuppresseur dans les 14 jours. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement surrénaliens ≤ 10 mg d'équivalent prednisone par jour sont autorisés.
  • Ne doit pas avoir reçu ou prévoir de recevoir un vaccin vivant pendant l'étude ou 4 semaines avant et après la fin du traitement.
  • Patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase blastique
  • Patients présentant une anomalie caryotypique de translocation (t)(15;17) ou une leucémie promyélocytaire aiguë (classe franco-américaine-britannique [FAB] M3-AML)
  • Maladie active du système nerveux central (SNC)
  • Maladie active du greffon contre (vs) l'hôte (GVHD)

  • Maladie cardiaque instable telle que définie par l'un des éléments suivants :

    • Événements cardiaques tels qu'un infarctus du myocarde (IM) au cours des 6 derniers mois
    • Fibrillation auriculaire ou hypertension non contrôlée
  • Aucune maladie mesurable dans la moelle osseuse
  • Trouble gastro-intestinal qui interfère avec l'absorption des médicaments par voie orale, tel que le syndrome de malabsorption
  • Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à celle de l'agent étudié
  • Infection active incontrôlée
  • Maladie incontrôlée cliniquement significative
  • Diagnostic de la maladie de Gilbert
  • Autre tumeur maligne active. Les patients présentant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'est pas susceptible d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du schéma expérimental sont éligibles pour cet essai.
  • Femmes uniquement : enceintes ou allaitantes
  • Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité liés aux procédures de l'étude clinique.
  • Les participants potentiels qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer à toutes les procédures de l'étude (y compris les problèmes de conformité liés à la faisabilité/logistique)

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Cohorte I (AOH1996)
Les patients reçoivent une offre AOH1996 PO les jours 1 à 28 de chaque cycle. Les cycles se répètent tous les 28 jours pendant 2 cycles en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Les patients qui atteignent un CR / CRH / CRI avec indépendance transfusion (Ti) à la fin du cycle 2 continuent des cycles tous les 28 jours jusqu'à 12 cycles totaux en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. De plus, les patients subissent une aspiration à la moelle osseuse et une collecte d'échantillons de sang tout au long de l'essai.
Procédure: Collecte d'échantillons biologiques
Subir une collecte d'échantillons de sang
Autres noms:
  • Collecte d'échantillons biologiques
  • Spécimen biologique collecté
  • Collecte de spécimens
Médicament: Vénétoclax
Bon de commande donné
Autres noms:
  • Venclexta
  • ABT-0199
  • ABT-199
  • ABT199
  • GDC-0199
  • RG7601
  • Venclyxto
  • ABT 199
  • GDC 0199
  • GDC0199
Procédure: Ponction de moelle osseuse
Subir une aspiration de moelle osseuse
Médicament: Inhibiteur PCNA AOH1996
Bon de commande donné
Autres noms:
  • AOH1996
  • Inhibiteur de l'antigène nucléaire des cellules proliférantes AOH1996
  • Aoh
Médicament: Azacitidine
Étant donné IV
Autres noms:
  • 5 AZC
  • 5-AC
  • 5-Azacytidine
  • 5-AZC
  • Azacytidine
  • Azacytidine, 5-
  • Ladakamycine
  • Mylosar
  • U-18496
  • Vidaza
  • 5-Azacitidine

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Incidence de la dose limitant la toxicité (DLT)
Délai: Pendant le cycle 1 (longueur du cycle = 28 jours)
Évaluera les DLT chez les patients qui reçoivent au moins 75% des doses prévues d'AOH1996 par attribution de dose. Les sujets intra-évalués seront remplacés. Gradera la toxicité selon le National Cancer Institute (NCI) Critères de terminologie communes pour les événements indésirables version 5.0 (CTCAE V5.0).
Pendant le cycle 1 (longueur du cycle = 28 jours)
Incidence des événements indésirables
Délai: Jusqu'à 2 ans
Évaluera la toxicité chez les patients qui reçoivent tout AOH1996. Grade la toxicité selon le NCI CTCAE V5.0. Sera résumé en termes de type (organe affecté ou de détermination en laboratoire), de gravité, de temps d'apparition, de durée, d'association probable avec le traitement de l'étude et la réversibilité ou le résultat.
Jusqu'à 2 ans

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Statut de maladie résiduelle minimale (MRD)
Délai: Jusqu'à 1 an
Sera déterminé par un test de cytométrie en flux de soins conventionnel effectué localement en utilisant un seuil de souffle de 0,01 % pour la positivité. Rapportera le MRD au cours de la période d'étude en utilisant à la fois des statistiques descriptives et des méthodes graphiques.
Jusqu'à 1 an
Première réponse
Délai: Depuis le début du traitement jusqu'à l'obtention du premier état sans leucémie morphologique/réponse partielle documenté, évalué jusqu'à 1 an
Évaluera le temps nécessaire à la première réponse.
Depuis le début du traitement jusqu'à l'obtention du premier état sans leucémie morphologique/réponse partielle documenté, évalué jusqu'à 1 an
Durée de réponse (DOR)
Délai: Intervalle de temps entre la date de la première réponse documentée (CR+CRi+CRh) et la date documentée d'une rechute de la maladie ou du décès, selon la première éventualité, évalué jusqu'à 2 ans.
Évaluera DOR. Sera estimé à l’aide de la méthode de produit-limite de Kaplan et Meier.
Intervalle de temps entre la date de la première réponse documentée (CR+CRi+CRh) et la date documentée d'une rechute de la maladie ou du décès, selon la première éventualité, évalué jusqu'à 2 ans.
Survie globale (OS)
Délai: Intervalle de temps entre le début du traitement à l'étude et la date du décès, quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 2 ans
Évaluera le système d'exploitation. La SG sera censurée au dernier suivi si l'on sait que les patients sont en vie. Sera estimé à l’aide de la méthode de produit-limite de Kaplan et Meier.
Intervalle de temps entre le début du traitement à l'étude et la date du décès, quelle qu'en soit la cause, évalué jusqu'à 2 ans
Survie sans progression (SSP)
Délai: Intervalle de temps entre le début du traitement à l'étude et la date de la première rechute/progression documentée de la maladie ou du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évalué jusqu'à 2 ans.
Évaluera la PFS. La SSP sera censurée au dernier suivi si les patients sont en vie et sans rechute/progression. Sera estimé à l’aide de la méthode de produit-limite de Kaplan et Meier.
Intervalle de temps entre le début du traitement à l'étude et la date de la première rechute/progression documentée de la maladie ou du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évalué jusqu'à 2 ans.
Réponse
Délai: Jusqu'à 1 an
Évaluera chez tous les patients éligibles avec une évaluation de base qui commencent le traitement (c'est-à-dire recevant au moins une dose d'un AOH1996). Ces patients seront pris en compte dans l'analyse primaire du taux de réponse comme le dénominateur, avec un nombre de répondants dans le numérateur. Les patients auront leur réponse classifiée selon les critères européens du leukemianet de Dohner et autres (2022). Les taux de réponse seront également explorés en fonction du nombre / type de thérapie antérieure (IES).
Jusqu'à 1 an
Rémission complète (CR)
Délai: Du début du traitement à la réalisation de Cr / Cr avec un taux de récupération hématologique incomplet (CRI) / Cr avec une récupération hématologique partielle (CRH), évalué jusqu'à 1 an
Évaluera le temps de cr. Les taux et l'intervalle de confiance binomial Clopper-Pearson à 95% seront calculés pour le taux de rémission complet (CR / CRI / CRH). Les taux de réponse seront également explorés en fonction du nombre / type de thérapie antérieure (IES).
Du début du traitement à la réalisation de Cr / Cr avec un taux de récupération hématologique incomplet (CRI) / Cr avec une récupération hématologique partielle (CRH), évalué jusqu'à 1 an
AOH1996 dans le plasma
Délai: 0-2 heures pré-dose et 15 minutes, 30 minutes, 1 heure, 2 heures, 3 heures, 4 heures, 6 heures et 24 heures après la dose les jours 1 et 8 du cycle 1 (longueur du cycle = 28 jours) et pré-dose et 1-3 h après la dose du matin au jour 1 des cycles 2-12
Évaluera les niveaux d'AOH1996 dans le plasma.
0-2 heures pré-dose et 15 minutes, 30 minutes, 1 heure, 2 heures, 3 heures, 4 heures, 6 heures et 24 heures après la dose les jours 1 et 8 du cycle 1 (longueur du cycle = 28 jours) et pré-dose et 1-3 h après la dose du matin au jour 1 des cycles 2-12

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

City of Hope Medical Center

Collaborateurs

National Cancer Institute (NCI)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Amanda Blackmon, City of Hope Medical Center

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

30 juillet 2025

Achèvement primaire (Estimé)

16 janvier 2027

Achèvement de l'étude (Estimé)

16 janvier 2027

Dates d'inscription aux études

Première soumission

2 janvier 2025

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

2 janvier 2025

Première publication (Réel)

8 janvier 2025

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

27 juillet 2026

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

24 juillet 2026

Dernière vérification

1 juillet 2026

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 24727 (Autre identifiant: City of Hope Medical Center)
  • P30CA033572 (Subvention/contrat des NIH des États-Unis)
  • NCI-2024-10209 (Identificateur de registre: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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