AOH1996 alene eller i kombinasjon med Venetoclax med eller uten azacitidin for behandling av pasienter med residiverende eller refraktær akutt myeloid leukemi
En fase 1/1b-studie av AOH1996 alene eller i kombinasjon med BCL-2-hemmeren Venetoclax +/- Azacitidin hos pasienter med residiverende/refraktær akutt myeloid leukemi
Studieoversikt
Status
Detaljert beskrivelse
PRIMÆRE MÅL:
I. Evaluer sikkerheten og tolerabiliteten til PCNA-hemmeren AOH1996 (AOH1996) alene eller i kombinasjon med BCL2-hemmeren/BH3-mimetisk venetoklaks eller venetoklaks pluss det hypometylerende midlet azacitidin hos pasienter med residiverende/refraktær (R/R) akutt (R/R)-myeloid leukemi (myeloid) ).
II. Bestem maksimal tolerert planlagt dose (MTPD) og anbefalt fase 2-dose (RP2D) av AOH1996 som monoterapi eller i kombinasjon med venetoklaks ± azacitidin.
SEKUNDÆRE MÅL:
I. Evaluer den anti-leukemiske aktiviteten, som vurdert ved total responsrate ([ORR]: fullstendig respons [CR]+CR med ufullstendig hematologisk utvinningsrate [CRi]+CR med delvis hematologisk utvinning [CRh]+partiell respons [PR] ) innen de første 28 dagene (syklus 1).
II. Evaluer den antileukemiske aktiviteten, vurdert ved fullstendig remisjon (CR+CRi+CRh), total respons (ORR: CR+CRi+CRh+PR) og minimal restsykdom (MRD)- rate og varighet over studieperioden.
III. Estimer total overlevelse (OS), progresjonsfri overlevelse (PFS) og varighet av respons (DOR) rate ved 6 måneder og 1 år.
IV. Beskriv plasmafarmakokinetikken (PK) til AOH1996 alene eller når det gis i kombinasjon med venetoclax eller venetoclax pluss azacitidin.
V. Beskriv plasma PK av venetoclax når det gis i kombinasjon med AOH eller AOH pluss azacitidin.
UNDERSØKENDE MÅL:
I. Bestem biomarkører som kan være prediktive for AOH1996-aktivitet alene eller i kombinasjon med venetoclax +/- azacitidin.
II. Studer virkningen av AOH1996 alene eller i kombinasjon med venetoclax +/- azacitidin på endret mitokondriell metabolisme og dynamikk.
III. Bestem farmakodynamiske parametere (endring av OPA1) for AOH1996 alene eller i kombinasjon med venetoclax +/- azacitidin.
IV. Utforsk det potensielle forholdet mellom endringer i BH3-proteinekspresjonsprofiler (før- og etterbehandling) og respons.
OVERSIKT: Dette er en dose-eskaleringsstudie av AOH1996 etterfulgt av en dose-ekspansjonsstudie. Pasienter tildeles 1 av 3 kohorter.
KOHORT I: Pasienter får AOH1996 oralt (PO) to ganger daglig (BID) på dag 1 - 28 i hver syklus. Sykluser gjentas hver 28. dag i 4 sykluser i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Pasienter som oppnår en CR/CRh/CRi ved slutten av syklus 4 fortsetter sykluser hver 28. dag i opptil 12 totale sykluser i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. I tillegg gjennomgår pasienter benmargsaspirasjon og blodprøvetaking gjennom hele forsøket.
KOHORT II: Pasienter får AOH1996 PO BID på dag 1 - 28 og venetoclax PO en gang daglig (QD) på dag 1 - 21 i hver syklus. Sykluser gjentas hver 28. dag i 4 sykluser i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Pasienter som oppnår en CR/CRh/CRi ved slutten av syklus 4 fortsetter sykluser hver 28. dag i opptil 12 totale sykluser i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. I tillegg gjennomgår pasienter benmargsaspirasjon og blodprøvetaking gjennom hele forsøket.
KOHORT III: Pasienter får AOH1996 PO BID på dag 1 - 28, venetoclax PO QD på dag 1 - 21 og azacitidin intravenøst (IV) over 10 til 40 minutter på dag 1 - 7 i hver syklus. Sykluser gjentas hver 28. dag i 4 sykluser i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Pasienter som oppnår en CR/CRh/CRi ved slutten av syklus 4 fortsetter sykluser hver 28. dag i opptil 12 totale sykluser i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. I tillegg gjennomgår pasienter benmargsaspirasjon og blodprøvetaking gjennom hele forsøket.
Etter avsluttet studiebehandling følges pasientene opp etter 30 dager og inntil ett år.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
California
-
Duarte, California, Forente stater, 91010
- Rekruttering
- City of Hope Medical Center
-
Ta kontakt med:
- Amanda Blackmon
- Telefonnummer: 626-218-2405
- E-post: ablackmon@coh.org
-
Hovedetterforsker:
- Amanda Blackmon
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inkluderingskriterier:
- Dokumentert informert samtykke fra deltaker og/eller juridisk autorisert representant
- Alder: ≥ 18 år
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
- Forventet levealder > 3 måneder
Pasienter med histologisk bekreftet AML, i henhold til Verdens helseorganisasjons (WHO) kriterier, med refraktær/residiverende (R/R) sykdom som har mislykket behandling med, eller ikke er kvalifisert for, tilgjengelige terapier kjent for å være effektive for behandling av deres AML
- Pasienter med ekstramedullær sykdom kan inkluderes dersom de også har marginvolvering
- Pasienter med akutt promyelocytisk leukemi (APL) vil ikke være kvalifisert
- Fullt restituert fra de akutte toksiske effektene (unntatt alopecia) til ≤ grad 1 til tidligere anti-kreftbehandling
- Evne til å svelge piller
- Hvite blodlegemer (WBC) ≤ 25 x 10^9/L før oppstart av studieterapi. Cytoreduksjon med hydroksyurea før behandling og/eller under syklus 1 kan være nødvendig (innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandling)
- Total bilirubin ≤ 1,5 X øvre normalgrense (ULN) (innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandling)
- Aspartataminotransferase (AST) =< 3,0 x ULN (innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandling)
- Alaninaminotransferase (ALT) =< 3,0 x ULN (innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandling)
- Kreatininclearance på ≥ 50 ml/min per 24 timers urinprøve eller Cockcroft-Gault-formelen (innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandlingen)
- Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombin (PT) ≤ 1,5 x ULN (innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandling)
- Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandling)
Korrigert QT-intervall (QTc)F ≤ 480 ms basert på Fridericias formel
- Merk: Skal utføres innen 28 dager før dag 1 av protokollbehandlingen
Kvinner i fertil alder (WOCBP): negativ urin- eller serumgraviditetstest (innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandling)
- Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig
Enighet mellom kvinner og menn i fertil alder* om å bruke en effektiv prevensjonsmetode (ikke-hormonell) eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien gjennom minst 4 måneder (kvinner) og 7 måneder (menn) etter siste dose av protokollbehandling
- Fertilitet definert som å ikke være kirurgisk sterilisert (menn og kvinner) eller ikke vært fri for menstruasjon i > 1 år (kun kvinner)
Ekskluderingskriterier:
- Hematopoetisk stamcelletransplantasjon innen 100 dager før dag 1 av protokollbehandling. Pasienter som har sluttet med kalsineurinhemmere (CNI) må være av CNIs i minst 2 uker før dag 1 av protokollbehandlingen
- Kjemoterapi, strålebehandling, biologisk terapi, immunterapi innen 14 dager før dag 1 av protokollbehandlingen med følgende unntak av hydroksyurea som er tillatt før behandling og gjennom syklus 1 for kontroll av raskt progredierende leukemi
- Sterke og moderate CYP3A4-induktorer og sterke CYP3A-hemmere innen 7 dager før dag 1 av protokollbehandling
- Sterke hemmere eller induktorer av CYP2C9 innen 7 dager før dag 1 av protokollbehandling
- Matvarer/kosttilskudd som er sterke hemmere eller sterke eller moderate induktorer av CYP3A (som grapefrukt, Sevilla-appelsiner, starfruit og johannesurt) innen 3 dager før oppstart av og under studiebehandling
- Systemisk steroidbehandling > 10 mg/dag (≤ 10 mg/dag prednison ekvivalent ok) eller annen form for immunsuppressiv medisin innen 14 dager. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningssteroiddoser ≤ 10 mg daglig prednisonekvivalent er tillatt
- Må ikke ha mottatt eller planlegger å motta levende vaksine mens du er på studie eller 4 uker før og etter fullført behandling
- Pasienter med blastfase kronisk myeloid leukemi (KML)
- Pasienter med translokasjon (t)(15;17) karyotypisk abnormitet eller akutt promyelocytisk leukemi (fransk-amerikansk-britisk [FAB] klasse M3-AML)
- Aktiv sentralnervesystem (CNS) sykdom
- Aktiv graft versus (vs) vertssykdom (GVHD)
Ustabil hjertesykdom som definert av ett av følgende:
- Hjertehendelser som hjerteinfarkt (MI) i løpet av de siste 6 månedene
- Ukontrollert atrieflimmer eller hypertensjon
- Ingen målbar sykdom i benmargen
- Gastrointestinal lidelse som forstyrrer oral medikamentabsorpsjon som malabsorpsjonssyndrom
- Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som studiemiddel
- Ukontrollert aktiv infeksjon
- Klinisk signifikant ukontrollert sykdom
- Diagnose av Gilberts sykdom
- Annen aktiv malignitet. Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien
- Kun kvinner: Gravid eller ammende
- Enhver annen tilstand som, etter etterforskerens vurdering, kontraindiserer pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn med kliniske studieprosedyrer
- Potensielle deltakere som, etter etterforskerens mening, kanskje ikke er i stand til å overholde alle studieprosedyrer (inkludert samsvarsproblemer knyttet til gjennomførbarhet/logistikk)
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Kohort I (AOH1996)
Pasientene får AOH1996 PO -bud på dag 1 - 28 i hver syklus.
Sykluser gjentas hver 28. dag i 2 sykluser i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.
Pasienter som oppnår en CR/CRH/CRI med transfusjonsuavhengighet (TI) ved slutten av syklus 2 fortsetter sykluser hver 28. dag for opptil 12 totale sykluser i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.
I tillegg gjennomgår pasienter benmargsaspirasjon og innsamling av blodprøve gjennom hele studien.
|
Gjennomgå blodprøvetaking
Andre navn:
Gitt PO
Andre navn:
Gjennomgå benmargsaspirasjon
Gitt PO
Andre navn:
Gitt IV
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Forekomst av dosebegrensende toksisitet (DLT)
Tidsramme: I løpet av syklus 1 (sykluslengde = 28 dager)
|
Vil evaluere for DLT -er hos pasienter som mottar minst 75% av den planlagte dosen (e) AOH1996 per dosenivåoppgave.
Ivurderbare fag vil bli erstattet.
Vil karaktertoksisitet i henhold til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 5.0 (CTCAE v5.0).
|
I løpet av syklus 1 (sykluslengde = 28 dager)
|
|
Forekomst av bivirkninger
Tidsramme: Opptil 2 år
|
Vil evaluere toksisitet hos pasienter som får AOH1996.
Vil karakterere toksisitet i henhold til NCI CTCAE v5.0.
Vil bli oppsummert i form av type (organeringen av organer eller laboratoriebestemmelse), alvorlighetsgrad, utbruddstid, varighet, sannsynlig assosiasjon til studiebehandling og reversibilitet eller utfall.
|
Opptil 2 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Minimal restsykdom (MRD) status
Tidsramme: Inntil 1 år
|
Vil bli bestemt av konvensjonell omsorgsflowcytometrianalyse utført lokalt ved bruk av en 0,01 % blastterskel for positivitet.
Skal rapportere MRD over studieperioden ved bruk av både beskrivende statistikk og grafiske metoder.
|
Inntil 1 år
|
|
Første svar
Tidsramme: Fra behandlingsstart til oppnåelse av første dokumenterte CR/CRi/CRh/morfologisk leukemifri tilstand/partiell respons, vurdert opp til 1 år
|
Vil evaluere tid til første svar.
|
Fra behandlingsstart til oppnåelse av første dokumenterte CR/CRi/CRh/morfologisk leukemifri tilstand/partiell respons, vurdert opp til 1 år
|
|
Varighet av respons (DOR)
Tidsramme: Tidsintervall fra datoen for første dokumenterte respons (CR+CRi+CRh) til datoen for dokumentert sykdomsrelaps eller død, avhengig av hva som inntreffer først, vurdert opp til 2 år
|
Vil evaluere DOR.
Vil bli estimert ved å bruke produktgrensemetoden til Kaplan og Meier.
|
Tidsintervall fra datoen for første dokumenterte respons (CR+CRi+CRh) til datoen for dokumentert sykdomsrelaps eller død, avhengig av hva som inntreffer først, vurdert opp til 2 år
|
|
Total overlevelse (OS)
Tidsramme: Tidsintervall fra start av studiebehandling til dato for død uansett årsak, vurdert inntil 2 år
|
Vil evaluere OS.
OS vil bli sensurert ved siste oppfølging hvis pasienter er kjent for å være i live.
Vil bli estimert ved å bruke produktgrensemetoden til Kaplan og Meier.
|
Tidsintervall fra start av studiebehandling til dato for død uansett årsak, vurdert inntil 2 år
|
|
Progresjonsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: Tidsintervall fra start av studiebehandling til dato for første dokumenterte tilbakefall/progresjon eller død uansett årsak, avhengig av hva som inntreffer først, vurdert opp til 2 år
|
Vil evaluere PFS.
PFS vil bli sensurert ved siste oppfølging dersom pasienter er i live og tilbakefall/progresjonsfrie.
Vil bli estimert ved å bruke produktgrensemetoden til Kaplan og Meier.
|
Tidsintervall fra start av studiebehandling til dato for første dokumenterte tilbakefall/progresjon eller død uansett årsak, avhengig av hva som inntreffer først, vurdert opp til 2 år
|
|
Svar
Tidsramme: Opptil 1 år
|
Vil evaluere hos alle kvalifiserte pasienter med en baseline -vurdering som starter terapi (dvs. mottar minst en dose av en AOH1996).
Disse pasientene vil bli vurdert i den primære analysen av svarprosent som nevner, med antall respondenter i telleren.
Pasienter vil få svaret sitt klassifisert i henhold til europeiske leukemianet -kriterier for Dohner og andre (2022).
Svarfrekvensene vil også bli utforsket basert på antall/type tidligere terapi (IES).
|
Opptil 1 år
|
|
Komplett remisjon (CR)
Tidsramme: Fra behandlingsstart til oppnåelse av CR/CR med ufullstendig hematologisk utvinningsgrad (CRI)/CR med delvis hematologisk utvinning (CRH), vurdert opptil 1 år
|
Vil evaluere tid til CR.
Priser og 95% Clopper-Pearson binomial konfidensintervall vil bli beregnet for den komplette remisjonsraten (CR/CRI/CRH).
Svarfrekvensene vil også bli utforsket basert på antall/type tidligere terapi (IES).
|
Fra behandlingsstart til oppnåelse av CR/CR med ufullstendig hematologisk utvinningsgrad (CRI)/CR med delvis hematologisk utvinning (CRH), vurdert opptil 1 år
|
|
AOH1996 i plasma
Tidsramme: 0-2 timer før dose og 15 minutter, 30 minutter, 1 time, 2 timer, 3 timer, 4 timer, 6 timer og 24 timer etter dose på dagene 1 og 8 av syklus 1 (sykluslengde = 28 dager) og før dose og 1-3 timer etter dosen av morgendosene på dag 1 i syklusene 2-12
|
Vil evaluere nivåer av AOH1996 i plasma.
|
0-2 timer før dose og 15 minutter, 30 minutter, 1 time, 2 timer, 3 timer, 4 timer, 6 timer og 24 timer etter dose på dagene 1 og 8 av syklus 1 (sykluslengde = 28 dager) og før dose og 1-3 timer etter dosen av morgendosene på dag 1 i syklusene 2-12
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Amanda Blackmon, City of Hope Medical Center
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Neoplasmer
- Neoplasmer etter histologisk type
- Hematologiske sykdommer
- Leukemi, myeloid
- Leukemi
- Hemic og lymfatiske sykdommer
- Leukemi, Myeloid, Akutt
- Organiske kjemikalier
- Heterocykliske forbindelser, 1-ring
- Heterocykliske forbindelser
- Undersøkelsesteknikker
- Kliniske laboratorieteknikker
- Diagnostiske teknikker og prosedyrer
- Diagnose
- Nukleinsyrer, nukleotider og nukleosider
- Cytidin
- Pyrimidin -nukleosider
- Pyrimidiner
- AZA -forbindelser
- Nukleosider
- Ribonukleosider
- Azacitidin
- Prøvehåndtering
- Venetoclax
Andre studie-ID-numre
- 24727 (Annen identifikator: City of Hope Medical Center)
- P30CA033572 (U.S. NIH-stipend/kontrakt)
- NCI-2024-10209 (Registeridentifikator: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .