- ICH GCP
- Register voor klinische proeven in de VS.
- Klinische proef NCT06763341
AOH1996, alleen of in combinatie met Venetoclax, met of zonder azacitidine, voor de behandeling van patiënten met recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie
Een fase 1/1b-onderzoek naar AOH1996, alleen of in combinatie met de BCL-2-remmer Venetoclax +/- Azacitidine bij patiënten met recidiverende/refractaire acute myeloïde leukemie
Studie Overzicht
Toestand
Gedetailleerde beschrijving
PRIMAIRE DOELSTELLINGEN:
I. Evalueer de veiligheid en verdraagbaarheid van PCNA-remmer AOH1996 (AOH1996) alleen of in combinatie met de BCL2-remmer/BH3-mimetische venetoclax of venetoclax plus het hypomethyleringsmiddel azacitidine bij patiënten met recidiverende/refractaire (R/R) acute myeloïde leukemie (AML). ).
II. Bepaal de maximaal getolereerde geplande dosis (MTPD) en de aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) van AOH1996 als monotherapie of in combinatie met venetoclax ± azacitidine.
SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN:
I. Evalueer de antileukemische activiteit, zoals beoordeeld aan de hand van het totale responspercentage ([ORR]: complete respons [CR]+CR met onvolledig hematologisch herstelpercentage [CRi]+CR met gedeeltelijk hematologisch herstel [CRh]+partiële respons [PR] ) binnen de eerste 28 dagen (cyclus 1).
II. Evalueer de anti-leukemische activiteit, zoals beoordeeld aan de hand van volledige remissie (CR+CRi+CRh), algehele respons (ORR: CR+CRi+CRh+PR) en minimale residuele ziekte (MRD) – percentage en duur gedurende de onderzoeksperiode.
III. Schat de algehele overleving (OS), progressievrije overleving (PFS) en responsduur (DOR) na 6 maanden en 1 jaar.
IV. Beschrijf de plasmafarmacokinetiek (PK) van AOH1996 alleen of indien gegeven in combinatie met venetoclax of venetoclax plus azacitidine.
V. Beschrijf de plasma-PK van venetoclax indien gegeven in combinatie met AOH of AOH plus azacitidine.
VERKENNENDE DOELSTELLINGEN:
I. Bepaal biomarkers die voorspellend kunnen zijn voor de activiteit van AOH1996, alleen of in combinatie met venetoclax +/- azacitidine.
II. Bestudeer de impact van AOH1996 alleen of in combinatie met venetoclax +/- azacitidine op het veranderde mitochondriale metabolisme en de dynamiek.
III. Bepaal de farmacodynamische parameters (wijziging van OPA1) van AOH1996 alleen of in combinatie met venetoclax +/- azacitidine.
IV. Onderzoek de mogelijke relatie tussen veranderingen in de BH3-eiwitexpressieprofielen (voor en na de behandeling) en de respons.
OVERZICHT: Dit is een dosis-escalatieonderzoek naar AOH1996, gevolgd door een dosis-uitbreidingsonderzoek. Patiënten worden toegewezen aan 1 van de 3 cohorten.
COHORT I: Patiënten ontvangen AOH1996 oraal (PO) tweemaal daags (BID) op dag 1 - 28 van elke cyclus. De cycli worden elke 28 dagen gedurende 4 cycli herhaald, bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Patiënten die aan het einde van cyclus 4 een CR/CRh/CRi bereiken, gaan door met de cycli elke 28 dagen gedurende maximaal 12 cycli in totaal zonder ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Bovendien ondergaan patiënten gedurende de hele proef beenmergpunctie en bloedmonsterafname.
COHORT II: Patiënten ontvangen AOH1996 PO BID op dag 1 - 28 en venetoclax PO eenmaal daags (QD) op dag 1 - 21 van elke cyclus. De cycli worden elke 28 dagen gedurende 4 cycli herhaald, bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Patiënten die aan het einde van cyclus 4 een CR/CRh/CRi bereiken, gaan door met de cycli elke 28 dagen gedurende maximaal 12 cycli in totaal zonder ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Bovendien ondergaan patiënten gedurende de hele proef beenmergpunctie en bloedmonsterafname.
COHORT III: Patiënten ontvangen AOH1996 PO BID op dagen 1 - 28, venetoclax PO QD op dagen 1 - 21 en azacitidine intraveneus (IV) gedurende 10 tot 40 minuten op dagen 1 - 7 van elke cyclus. De cycli worden elke 28 dagen gedurende 4 cycli herhaald, bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Patiënten die aan het einde van cyclus 4 een CR/CRh/CRi bereiken, gaan door met de cycli elke 28 dagen gedurende maximaal 12 cycli in totaal zonder ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Bovendien ondergaan patiënten gedurende de hele proef beenmergpunctie en bloedmonsterafname.
Na voltooiing van de onderzoeksbehandeling worden de patiënten gedurende 30 dagen en maximaal één jaar gevolgd.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
California
-
Duarte, California, Verenigde Staten, 91010
- Werving
- City of Hope Medical Center
-
Contact:
- Amanda Blackmon
- Telefoonnummer: 626-218-2405
- E-mail: ablackmon@coh.org
-
Hoofdonderzoeker:
- Amanda Blackmon
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Gedocumenteerde geïnformeerde toestemming van de deelnemer en/of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger
- Leeftijd: ≥ 18 jaar
- Oostelijke Coöperatieve Oncologiegroep (ECOG) ≤ 2
- Levensverwachting > 3 maanden
Patiënten met histologisch bevestigde AML, volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO), met een refractaire/recidiefziekte (R/R) bij wie de behandeling met de beschikbare therapieën heeft gefaald of die niet in aanmerking komen voor beschikbare therapieën waarvan bekend is dat ze effectief zijn voor de behandeling van hun AML
- Patiënten met extramedullaire ziekte kunnen worden geïncludeerd als zij ook beenmergbetrokkenheid hebben
- Patiënten met acute promyelocytische leukemie (APL) komen niet in aanmerking
- Volledig hersteld van de acute toxische effecten (behalve alopecia) tot ≤ graad 1 na eerdere antikankertherapie
- Mogelijkheid om pillen te slikken
- Witte bloedcellen (WBC) ≤ 25 x 10^9/l vóór aanvang van de onderzoekstherapie. Cytoreductie met hydroxyurea voorafgaand aan de behandeling en/of tijdens cyclus 1 kan nodig zijn (binnen 14 dagen vóór dag 1 van de protocoltherapie)
- Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (binnen 14 dagen vóór dag 1 van de protocoltherapie)
- Aspartaataminotransferase (ASAT) =< 3,0 x ULN (binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie)
- Alanineaminotransferase (ALT) =< 3,0 x ULN (binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie)
- Creatinineklaring van ≥ 50 ml/min per 24-uurs urinetest of de Cockcroft-Gault-formule (binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie)
- International normalised ratio (INR) OF protrombine (PT) ≤ 1,5 x ULN (binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie)
- Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (binnen 14 dagen vóór dag 1 van de protocoltherapie)
Gecorrigeerd QT-interval (QTc)F ≤ 480 ms gebaseerd op de formule van Fridericia
- Opmerking: Uit te voeren binnen 28 dagen vóór dag 1 van de protocoltherapie
Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP): negatieve zwangerschapstest in urine of serum (binnen 14 dagen vóór dag 1 van de protocolbehandeling)
- Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist
Overeenstemming tussen vrouwen en mannen die zwanger kunnen worden* om een effectieve (niet-hormonale) anticonceptiemethode te gebruiken of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het verloop van het onderzoek tot ten minste 4 maanden (vrouwen) en 7 maanden (mannen) na de laatste dosis van protocol therapie
- Mogelijkheid om zwanger te worden gedefinieerd als niet chirurgisch gesteriliseerd zijn (mannen en vrouwen) of niet langer dan 1 jaar vrij zijn van menstruatie (alleen vrouwen)
Uitsluitingscriteria:
- Hematopoëtische stamceltransplantatie binnen 100 dagen voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie. Patiënten die zijn gestopt met calcineurineremmers (CNI) moeten ten minste 2 weken vóór dag 1 van de protocoltherapie geen CNI's gebruiken
- Chemotherapie, bestralingstherapie, biologische therapie, immunotherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie, met de volgende uitzondering van hydroxyurea, wat is toegestaan voorafgaand aan de behandeling en gedurende cyclus 1 voor de controle van snel voortschrijdende leukemie
- Sterke en matige CYP3A4-inductoren en sterke CYP3A-remmers binnen 7 dagen voorafgaand aan dag 1 van de protocolbehandeling
- Sterke remmers of inductoren van CYP2C9 binnen 7 dagen vóór dag 1 van de protocoltherapie
- Voedingsmiddelen/supplementen die sterke remmers of sterke of matige inductoren van CYP3A zijn (zoals grapefruit, Sevilla-sinaasappelen, sterfruit en sint-janskruid) binnen 3 dagen vóór aanvang van en tijdens de onderzoeksbehandeling
- Systemische therapie met steroïden > 10 mg/dag (≤ 10 mg/dag prednison-equivalent ok) of een andere vorm van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen. Geïnhaleerde of plaatselijke steroïden en doseringen van bijniervervangende steroïden ≤ 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan
- Mag geen levend vaccin hebben gekregen of van plan zijn dit te krijgen tijdens het onderzoek of vier weken vóór en na voltooiing van de behandeling
- Patiënten met chronische myeloïde leukemie (CML) in de blastfase
- Patiënten met translocatie (t)(15;17) karyotypische afwijking of acute promyelocytische leukemie (Frans-Amerikaans-Britse [FAB] klasse M3-AML)
- Actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS).
- Actieve graft versus (vs) hostziekte (GVHD)
Instabiele hartziekte zoals gedefinieerd door een van de volgende:
- Cardiale voorvallen zoals een hartinfarct (MI) in de afgelopen 6 maanden
- Ongecontroleerde atriale fibrillatie of hypertensie
- Geen meetbare ziekte in het beenmerg
- Gastro-intestinale stoornis die de orale absorptie van geneesmiddelen verstoort, zoals malabsorptiesyndroom
- Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als het onderzoeksmiddel
- Ongecontroleerde actieve infectie
- Klinisch significante ongecontroleerde ziekte
- Diagnose van de ziekte van Gilbert
- Andere actieve maligniteit. Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor dit onderzoek
- Alleen vrouwen: zwanger of borstvoeding gevend
- Elke andere omstandigheid die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelname van de patiënt aan het klinische onderzoek zou contra-indiceren vanwege veiligheidsproblemen bij klinische onderzoeksprocedures
- Potentiële deelnemers die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet in staat zijn om aan alle onderzoeksprocedures te voldoen (inclusief nalevingskwesties met betrekking tot haalbaarheid/logistiek)
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Sequentiële toewijzing
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Cohort I (AOH1996)
Patiënten ontvangen AOH1996 PO -bod op dagen 1 - 28 van elke cyclus.
Cycli herhalen elke 28 dagen gedurende 2 cycli in afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Patiënten die aan het einde van cyclus 2 een CR/CRH/CRI bereiken met transfusie -onafhankelijkheid (TI), vervolgen cycli om de 28 dagen voor maximaal 12 totale cycli in afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Bovendien ondergaan patiënten gedurende de studie beenmergaspiratie en bloedmonsterverzameling.
|
Bloedafname ondergaan
Andere namen:
Gegeven PO
Andere namen:
Onderga beenmergaspiratie
Gegeven PO
Andere namen:
IV gegeven
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Incidentie van dosisbeperkende toxiciteit (DLT)
Tijdsspanne: Tijdens cyclus 1 (cycluslengte = 28 dagen)
|
Zal evalueren voor DLT's bij patiënten die ten minste 75% van de geplande dosis (en) van AOH1996 per dosisniveau -toewijzing ontvangen.
Inwaalbare onderwerpen worden vervangen.
Zal de toxiciteit van de toxiciteit beoordelen volgens het Common Terminology Criteria voor de National Cancer Institute (NCI) voor bijwerkingen Versie 5.0 (CTCAE V5.0).
|
Tijdens cyclus 1 (cycluslengte = 28 dagen)
|
|
Incidentie van bijwerkingen
Tijdsspanne: Maximaal 2 jaar
|
Zal de toxiciteit evalueren bij patiënten die AOH1996 ontvangen.
Zal de toxiciteit beoordelen volgens de NCI CTCAE v5.0.
Zal worden samengevat in termen van type (door orgaan beïnvloed of laboratoriumbepaling), ernst, tijdstijd, duur, waarschijnlijke associatie met de onderzoeksbehandeling en omkeerbaarheid of uitkomst.
|
Maximaal 2 jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Minimale residuele ziekte (MRD)-status
Tijdsspanne: Tot 1 jaar
|
Zal worden bepaald door middel van een conventionele zorgflowcytometrietest die lokaal wordt uitgevoerd met behulp van een blastdrempel van 0,01% voor positiviteit.
Zal MRD gedurende de onderzoeksperiode rapporteren met behulp van zowel beschrijvende statistische als grafische methoden.
|
Tot 1 jaar
|
|
Eerste reactie
Tijdsspanne: Vanaf het begin van de behandeling tot het bereiken van de eerste gedocumenteerde CR/CRi/CRh/morfologische leukemie-vrije toestand/gedeeltelijke respons, beoordeeld tot 1 jaar
|
Zal de tijd tot de eerste reactie evalueren.
|
Vanaf het begin van de behandeling tot het bereiken van de eerste gedocumenteerde CR/CRi/CRh/morfologische leukemie-vrije toestand/gedeeltelijke respons, beoordeeld tot 1 jaar
|
|
Duur van de respons (DOR)
Tijdsspanne: Tijdsinterval vanaf de datum van de eerste gedocumenteerde respons (CR+CRi+CRh) tot de datum van gedocumenteerde terugval of overlijden van de ziekte, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, beoordeeld tot maximaal 2 jaar
|
Zal DOR evalueren.
Wordt geschat met behulp van de productlimietmethode van Kaplan en Meier.
|
Tijdsinterval vanaf de datum van de eerste gedocumenteerde respons (CR+CRi+CRh) tot de datum van gedocumenteerde terugval of overlijden van de ziekte, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, beoordeeld tot maximaal 2 jaar
|
|
Totale overleving (OS)
Tijdsspanne: Tijdsinterval vanaf het begin van de onderzoeksbehandeling tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook, geschat op maximaal 2 jaar
|
Zal het besturingssysteem evalueren.
OS zal bij de laatste follow-up worden gecensureerd als bekend is dat de patiënt nog leeft.
Wordt geschat met behulp van de productlimietmethode van Kaplan en Meier.
|
Tijdsinterval vanaf het begin van de onderzoeksbehandeling tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook, geschat op maximaal 2 jaar
|
|
Progressievrije overleving (PFS)
Tijdsspanne: Tijdsinterval vanaf het begin van de onderzoeksbehandeling tot de datum van de eerste gedocumenteerde terugval/progressie van de ziekte of overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, beoordeeld tot 2 jaar
|
Zal PFS evalueren.
PFS zal bij de laatste follow-up worden gecensureerd als de patiënten in leven zijn en vrij van terugval/progressie zijn.
Wordt geschat met behulp van de productlimietmethode van Kaplan en Meier.
|
Tijdsinterval vanaf het begin van de onderzoeksbehandeling tot de datum van de eerste gedocumenteerde terugval/progressie van de ziekte of overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, beoordeeld tot 2 jaar
|
|
Antwoord
Tijdsspanne: Tot 1 jaar
|
Zal evalueren bij alle in aanmerking komende patiënten met een basisbeoordeling die beginnen met therapie (d.w.z. het ontvangen van ten minste één dosis van een AOH1996).
Deze patiënten zullen worden beschouwd in de primaire analyse van de responspercentage als de noemer, met het aantal responders in de teller.
Patiënten zullen hun reactie hebben geclassificeerd volgens de Europese leukemische criteria van Dohner en anderen (2022).
Responspercentages worden ook onderzocht op basis van het aantal/type eerdere therapie (IES).
|
Tot 1 jaar
|
|
Volledige remissie (CR)
Tijdsspanne: Vanaf het begin van de behandeling tot het bereiken van Cr/Cr met onvolledige hematologische herstelsnelheid (CRI)/Cr met gedeeltelijk hematologisch herstel (CRH), beoordeeld tot 1 jaar
|
Zal de tijd evalueren naar Cr.
Tarieven en 95% clopper-Pearson binomiaal betrouwbaarheidsinterval worden berekend voor de volledige remissie (CR/CRI/CRH).
Responspercentages worden ook onderzocht op basis van het aantal/type eerdere therapie (IES).
|
Vanaf het begin van de behandeling tot het bereiken van Cr/Cr met onvolledige hematologische herstelsnelheid (CRI)/Cr met gedeeltelijk hematologisch herstel (CRH), beoordeeld tot 1 jaar
|
|
AOH1996 in plasma
Tijdsspanne: 0-2 uur Pre-dosis en 15 minuten, 30 minuten, 1 uur, 2 uur, 3 uur, 4 uur, 6 uur en 24 uur na de dosis op dagen 1 en 8 van cyclus 1 (cycluslengte = 28 dagen) en pre-dosis en 1-3 uur na de dosis van de ochtenddoses op dag 1 van cycli 2-12
|
Zal de niveaus van AOH1996 in plasma evalueren.
|
0-2 uur Pre-dosis en 15 minuten, 30 minuten, 1 uur, 2 uur, 3 uur, 4 uur, 6 uur en 24 uur na de dosis op dagen 1 en 8 van cyclus 1 (cycluslengte = 28 dagen) en pre-dosis en 1-3 uur na de dosis van de ochtenddoses op dag 1 van cycli 2-12
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Amanda Blackmon, City of Hope Medical Center
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Neoplasmata
- Neoplasmata per histologisch type
- Hematologische ziekten
- Leukemie, myeloïde
- Leukemie
- Hemische en lymfatische ziekten
- Leukemie, myeloïde, acuut
- Organische chemicaliën
- Heterocyclische verbindingen, 1-ring
- Heterocyclische verbindingen
- Onderzoekstechnieken
- Klinische laboratoriumtechnieken
- Diagnostische technieken en procedures
- Diagnose
- Nucleïnezuren, nucleotiden en nucleosiden
- Cytidine
- Pyrimidine -nucleosiden
- Pyrimidines
- Aza -verbindingen
- Nucleosiden
- Ribonucleosiden
- Azacitidine
- Exemplaarbehandeling
- venetoclax
Andere studie-ID-nummers
- 24727 (Andere identificatie: City of Hope Medical Center)
- P30CA033572 (Subsidie/contract van de Amerikaanse NIH)
- NCI-2024-10209 (Register-ID: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .