AOH1996 samostatně nebo v kombinaci s venetoclaxem s nebo bez azacitidinu pro léčbu pacientů s recidivující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémií
Studie fáze 1/1b AOH1996 samotného nebo v kombinaci s BCL-2 inhibitorem Venetoclax +/- azacitidinem u pacientů s relapsující/refrakterní akutní myeloidní leukémií
Přehled studie
Postavení
Detailní popis
PRIMÁRNÍ CÍLE:
I. Vyhodnoťte bezpečnost a snášenlivost PCNA inhibitoru AOH1996 (AOH1996) samotného nebo v kombinaci s BCL2 inhibitorem/BH3-mimetickým venetoclaxem nebo venetoclaxem plus hypomethylační látkou azacitidinem u pacientů s relabující/refrakterní (R/R) akutní myeloidní leukémií (AML ).
II. Stanovte maximální tolerovanou plánovanou dávku (MTPD) a doporučenou dávku 2. fáze (RP2D) AOH1996 jako monoterapii nebo v kombinaci s venetoklaxem ± azacitidinem.
DRUHÉ CÍLE:
I. Vyhodnoťte antileukemickou aktivitu, jak byla hodnocena celkovou mírou odpovědi ([ORR]: úplná odpověď [CR]+CR s neúplnou mírou hematologické obnovy [CRi]+CR s částečnou hematologickou obnovou [CRh]+částečná odpověď [PR] ) během prvních 28 dnů (cyklus 1).
II. Vyhodnoťte antileukemickou aktivitu, jak byla hodnocena kompletní remisí (CR+CRi+CRh), celkovou odezvou (ORR: CR+CRi+CRh+PR) a mírou a trváním minimální reziduální nemoci (MRD) během období studie.
III. Odhadněte celkové přežití (OS), přežití bez progrese (PFS) a míru trvání odpovědi (DOR) po 6 měsících a 1 roce.
IV. Popište plazmatickou farmakokinetiku (PK) AOH1996 samotného nebo při podávání v kombinaci s venetoklaxem nebo venetoklaxem plus azacitidinem.
V. Popište plazmatickou farmakokinetiku venetoklaxu při podání v kombinaci s AOH nebo AOH plus azacitidinem.
PRŮZKUMNÉ CÍLE:
I. Určete biomarkery, které mohou být prediktivní pro aktivitu AOH1996 samostatně nebo v kombinaci s venetoklaxem +/- azacitidinem.
II. Studujte vliv AOH1996 samostatně nebo v kombinaci s venetoklaxem +/- azacitidinem na změněný mitochondriální metabolismus a dynamiku.
III. Stanovte farmakodynamické parametry (změna OPA1) AOH1996 samostatně nebo v kombinaci s venetoklaxem +/- azacitidinem.
IV. Prozkoumejte potenciální vztah mezi změnami v profilech exprese proteinu BH3 (před a po léčbě) a odpovědí.
PŘEHLED: Toto je studie s eskalací dávky AOH1996 následovaná studií expanze dávky. Pacienti jsou zařazeni do 1 ze 3 kohort.
KOHORA I: Pacienti dostávají AOH1996 perorálně (PO) dvakrát denně (BID) ve dnech 1 až 28 každého cyklu. Cykly se opakují každých 28 dní po 4 cykly v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti, kteří dosáhnou CR/CRh/CRi na konci 4. cyklu, pokračují v cyklech každých 28 dní po dobu až 12 celkových cyklů bez progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Kromě toho pacienti během studie podstupují aspiraci kostní dřeně a odběr vzorků krve.
KOHORT II: Pacienti dostávají AOH1996 PO BID ve dnech 1-28 a venetoklax PO jednou denně (QD) ve dnech 1-21 každého cyklu. Cykly se opakují každých 28 dní po 4 cykly v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti, kteří dosáhnou CR/CRh/CRi na konci 4. cyklu, pokračují v cyklech každých 28 dní po dobu až 12 celkových cyklů bez progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Kromě toho pacienti během studie podstupují aspiraci kostní dřeně a odběr vzorků krve.
KOHORT III: Pacienti dostávají AOH1996 PO BID ve dnech 1-28, venetoklax PO QD ve dnech 1-21 a azacitidin intravenózně (IV) po dobu 10 až 40 minut ve dnech 1-7 každého cyklu. Cykly se opakují každých 28 dní po 4 cykly v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti, kteří dosáhnou CR/CRh/CRi na konci 4. cyklu, pokračují v cyklech každých 28 dní po dobu až 12 celkových cyklů bez progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Kromě toho pacienti během studie podstupují aspiraci kostní dřeně a odběr vzorků krve.
Po dokončení studijní léčby jsou pacienti sledováni po 30 dnech až do jednoho roku.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
California
-
Duarte, California, Spojené státy, 91010
- Nábor
- City of Hope Medical Center
-
Kontakt:
- Amanda Blackmon
- Telefonní číslo: 626-218-2405
- E-mail: ablackmon@coh.org
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Amanda Blackmon
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria zahrnutí:
- Doložený informovaný souhlas účastníka a/nebo zákonného zástupce
- Věk: ≥ 18 let
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
- Předpokládaná délka života > 3 měsíce
Pacienti s histologicky potvrzenou AML, podle kritérií Světové zdravotnické organizace (WHO), s refrakterním/recidivujícím (R/R) onemocněním, u kterých selhala léčba dostupnými terapiemi, o nichž je známo, že jsou účinné pro léčbu jejich AML, nebo pro ně nemají nárok
- Pacienti s extramedulárním onemocněním mohou být zařazeni, pokud mají také postižení dřeně
- Pacienti s akutní promyelocytární leukémií (APL) nebudou způsobilí
- Úplné zotavení z akutních toxických účinků (kromě alopecie) do ≤ 1. stupně po předchozí protinádorové léčbě
- Schopnost polykat pilulky
- Počet bílých krvinek (WBC) ≤ 25 x 10^9/l před zahájením studijní terapie. Před léčbou a/nebo během 1. cyklu může být nutná cytoredukce hydroxyureou (do 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
- Celkový bilirubin ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) (během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
- Aspartátaminotransferáza (AST) = < 3,0 x ULN (během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
- Alaninaminotransferáza (ALT) = < 3,0 x ULN (během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
- Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min za 24hodinový test moči nebo Cockcroft-Gaultův vzorec (během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
- Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombin (PT) ≤ 1,5 x ULN (během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
- Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
Opravený interval QT (QTc)F ≤ 480 ms na základě Fridericiina vzorce
- Poznámka: Provede se do 28 dnů před 1. dnem protokolární terapie
Ženy ve fertilním věku (WOCBP): negativní těhotenský test v moči nebo séru (do 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie)
- Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
Souhlas žen a mužů ve fertilním věku* používat účinnou metodu antikoncepce (nehormonální) nebo se v průběhu studie zdržet heterosexuální aktivity po dobu nejméně 4 měsíců (ženy) a 7 měsíců (muži) po poslední dávce protokolární terapie
- Potenciální plodnost je definována jako situace, kdy nejsou chirurgicky sterilizováni (muži a ženy) nebo nemají menstruaci déle než 1 rok (pouze ženy)
Kritéria vyloučení:
- Transplantace hematopoetických kmenových buněk během 100 dnů před 1. dnem protokolární terapie. Pacienti, kteří přestali užívat inhibitory kalcineurinu (CNI), musí být mimo CNI alespoň 2 týdny před prvním dnem protokolární terapie
- Chemoterapie, radiační terapie, biologická terapie, imunoterapie během 14 dnů před 1. dnem protokolární terapie s následující výjimkou hydroxyurey, která je povolena před léčbou a během cyklu 1 pro kontrolu rychle progredující leukémie
- Silné a středně silné induktory CYP3A4 a silné inhibitory CYP3A během 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie
- Silné inhibitory nebo induktory CYP2C9 během 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie
- Potraviny/doplňky, které jsou silnými inhibitory nebo silnými nebo středně silnými induktory CYP3A (jako je grapefruit, sevillské pomeranče, starfruit a třezalka tečkovaná) během 3 dnů před zahájením a během studijní léčby
- Systémová léčba steroidy > 10 mg/den (≤ 10 mg/den ekvivalent prednisonu v pořádku) nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní medikace během 14 dnů. Jsou povoleny inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky ≤ 10 mg ekvivalentu prednisonu denně
- Během studie nebo 4 týdny před a po ukončení léčby nesmí dostat živou vakcínu ani ji neplánoval
- Pacienti s chronickou myeloidní leukémií v blastické fázi (CML)
- Pacienti s translokační (t)(15;17) karyotypickou abnormalitou nebo akutní promyelocytární leukémií (francouzsko-americká-britská [FAB] třída M3-AML)
- Aktivní onemocnění centrálního nervového systému (CNS).
- Aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD)
Nestabilní srdeční onemocnění definované jedním z následujících:
- Srdeční příhody, jako je infarkt myokardu (MI) během posledních 6 měsíců
- Nekontrolovaná fibrilace síní nebo hypertenze
- Žádné měřitelné onemocnění v kostní dřeni
- Gastrointestinální porucha, která interferuje s perorální absorpcí léku, jako je malabsorpční syndrom
- Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako studovaná látka
- Nekontrolovaná aktivní infekce
- Klinicky významné nekontrolované onemocnění
- Diagnóza Gilbertovy choroby
- Jiná aktivní malignita. Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu
- Pouze ženy: Těhotné nebo kojící
- Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost postupů klinické studie
- Potenciální účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni dodržet všechny postupy studie (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou)
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Sekvenční přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Kohorta I (AOH1996)
Pacienti dostávají nabídku AOH1996 PO ve dnech 1 - 28 každého cyklu.
Cykly opakují každých 28 dní po 2 cykly v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Pacienti, kteří dosáhnou CR/CRH/CRI s transfuzní nezávislostí (TI) do konce cyklu 2, pokračují cyklů každých 28 dnů po až 12 celkových cyklech v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Pacienti navíc podstupují aspiraci kostní dřeně a sběr vzorků krve v průběhu pokusu.
|
Podstoupit odběr vzorku krve
Ostatní jména:
Vzhledem k PO
Ostatní jména:
Podstoupit aspiraci kostní dřeně
Vzhledem k PO
Ostatní jména:
Vzhledem k tomu, IV
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Incidence toxicity omezující dávku (DLT)
Časové okno: Během cyklu 1 (délka cyklu = 28 dní)
|
Hodnotí DLT u pacientů, kteří dostávají alespoň 75% plánované dávky (dávky) AOH1996 za přiřazení hladiny dávky.
Budou vyměněny neevalující subjekty.
Bude toxicita stupně podle běžných terminologických kritérií National Cancer Institute (NCI) pro nežádoucí účinky verze 5.0 (CTCAE v5.0).
|
Během cyklu 1 (délka cyklu = 28 dní)
|
|
Výskyt nežádoucích účinků
Časové okno: Až 2 roky
|
Vyhodnotí toxicitu u pacientů, kteří dostávají jakýkoli AOH1996.
Bude toxicita stupnit podle NCI CTCAE v5.0.
Bude shrnuty z hlediska typu (postižené orgány nebo laboratorní stanovení), závažnosti, doba nástupu, trvání, pravděpodobné spojení s léčbou studie a reverzibilitou nebo výsledkem.
|
Až 2 roky
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Stav minimální reziduální nemoci (MRD).
Časové okno: Do 1 roku
|
Bude stanovena konvenčním testem průtokové cytometrie prováděným lokálně s použitím 0,01% prahu blastu pro pozitivitu.
Bude hlásit MRD za období studia pomocí deskriptivní statistiky a grafických metod.
|
Do 1 roku
|
|
První odpověď
Časové okno: Od zahájení léčby do dosažení první dokumentované CR/CRi/CRh/stav bez morfologické leukémie/částečná odpověď, hodnoceno do 1 roku
|
Vyhodnotí čas do první odpovědi.
|
Od zahájení léčby do dosažení první dokumentované CR/CRi/CRh/stav bez morfologické leukémie/částečná odpověď, hodnoceno do 1 roku
|
|
Doba odezvy (DOR)
Časové okno: Časový interval od data první zdokumentované odpovědi (CR+CRi+CRh) do data zdokumentovaného relapsu onemocnění nebo úmrtí, podle toho, co nastane dříve, hodnoceno až 2 roky
|
Vyhodnotí DOR.
Bude odhadnut pomocí metody limitu produktu podle Kaplana a Meiera.
|
Časový interval od data první zdokumentované odpovědi (CR+CRi+CRh) do data zdokumentovaného relapsu onemocnění nebo úmrtí, podle toho, co nastane dříve, hodnoceno až 2 roky
|
|
Celkové přežití (OS)
Časové okno: Časový interval od zahájení studijní léčby do data úmrtí z jakékoli příčiny, hodnocen do 2 let
|
Vyhodnotí OS.
OS bude cenzurován při poslední kontrole, pokud bude známo, že jsou pacienti naživu.
Bude odhadnut pomocí metody limitu produktu podle Kaplana a Meiera.
|
Časový interval od zahájení studijní léčby do data úmrtí z jakékoli příčiny, hodnocen do 2 let
|
|
Přežití bez progrese (PFS)
Časové okno: Časový interval od zahájení studijní léčby do data prvního zdokumentovaného relapsu/progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve, hodnoceno do 2 let
|
Vyhodnotí PFS.
PFS bude cenzurováno při poslední kontrole, pokud jsou pacienti naživu a bez relapsu/progrese.
Bude odhadnut pomocí metody limitu produktu podle Kaplana a Meiera.
|
Časový interval od zahájení studijní léčby do data prvního zdokumentovaného relapsu/progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane dříve, hodnoceno do 2 let
|
|
Odpověď
Časové okno: Až 1 rok
|
Hodnotí u všech způsobilých pacientů s výchozím hodnocením, kteří zahájí terapii (tj. Dostání alespoň jedné dávky AOH1996).
Tito pacienti budou v primární analýze míry odezvy považováni za jmenovatel s počtem respondentů v čitateli.
Pacienti budou mít svou reakci klasifikovanou podle evropských kritérií Leukemianetu Dohnera a dalších (2022).
Míra odezvy bude také prozkoumána na základě čísla/typu předchozí terapie (IES).
|
Až 1 rok
|
|
Kompletní remise (CR)
Časové okno: Od začátku léčby po dosažení CR/CR s neúplnou hematologickou regenerací (CRI)/CR s částečným hematologickým zotavením (CRH), posouzeno až 1 rok
|
Will evaluate time to CR.
Rates and 95% Clopper-Pearson binomial confidence interval will be calculated for the complete remission rate (CR/CRi/CRh).
Míra odezvy bude také prozkoumána na základě čísla/typu předchozí terapie (IES).
|
Od začátku léčby po dosažení CR/CR s neúplnou hematologickou regenerací (CRI)/CR s částečným hematologickým zotavením (CRH), posouzeno až 1 rok
|
|
AOH1996 v plazmě
Časové okno: 0-2 hodiny před dávkováním a 15 minut, 30 minut, 1 hodinu, 2 hodiny, 3 hodiny, 4 hodiny, 6 hodin a 24 hodin po dávce ve dnech 1 a 8 cyklu 1 (délka cyklu = 28 dní) a předdávkování a 1-3 hodin po dávce ranních dávek v 1. den 2-12
|
Vyhodnotí hladiny AOH1996 v plazmě.
|
0-2 hodiny před dávkováním a 15 minut, 30 minut, 1 hodinu, 2 hodiny, 3 hodiny, 4 hodiny, 6 hodin a 24 hodin po dávce ve dnech 1 a 8 cyklu 1 (délka cyklu = 28 dní) a předdávkování a 1-3 hodin po dávce ranních dávek v 1. den 2-12
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Amanda Blackmon, City of Hope Medical Center
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Novotvary
- Novotvary podle histologického typu
- Hematologická onemocnění
- Leukémie, myeloidní
- Leukémie
- Hemická a lymfatická onemocnění
- Leukémie, myeloidní, akutní
- Organické chemikálie
- Heterocyklické sloučeniny, 1 kruh
- Heterocyklické sloučeniny
- Vyšetřovací techniky
- Klinické laboratorní techniky
- Diagnostické techniky a postupy
- Diagnóza
- Nukleové kyseliny, nukleotidy a nukleosidy
- Cytidin
- Pyrimidinové nukleosidy
- Pyrimidiny
- Aza sloučeniny
- Nukleosidy
- Ribonukleosidy
- Azacitidin
- Manipulace se vzorkem
- VeneToclax
Další identifikační čísla studie
- 24727 (Jiný identifikátor: City of Hope Medical Center)
- P30CA033572 (Grant/smlouva NIH USA)
- NCI-2024-10209 (Identifikátor registru: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Sbírka biovzorků
-
Assistance Publique - Hôpitaux de ParisZatím nenabíráme
-
Acorai ABDokončenoSrdeční selháníSpojené státy, Švédsko, Spojené království, Kanada, Dánsko, Belgie
-
Northwell HealthBecton, Dickinson and CompanyNábor
-
Cliniques universitaires Saint-Luc- Université...Université de LiègeNáborCystická fibróza | BiomarkeryBelgie
-
Indiana UniversityUkončenoDiabetes Mellitus | Bakteriální infekce | Rána | Infikovaný vřed kůžeSpojené státy
-
IdentigeneCRI Lifetree Clinical ResearchNeznámý
-
University of MinnesotaNational Institute on Drug Abuse (NIDA)DokončenoPorucha užívání látkySpojené státy
-
M.D. Anderson Cancer CenterDokončenoRakovina prsuSpojené státy
-
Rutgers, The State University of New JerseyNational Cancer Institute (NCI)PozastavenoPeritoneální karcinomatóza | Novotvar trávicího systému | Karcinom jater a intrahepatálních žlučovodů | Apendix Karcinom podle AJCC V8 Stage | Kolorektální karcinom podle AJCC V8 Stage | Karcinom jícnu podle stadia AJCC V8 | Karcinom žaludku podle stadia AJCC V8Spojené státy
-
Memorial Sloan Kettering Cancer CenterDokončenoRakovina prostatySpojené státy