AOH1996 solo o en combinación con Venetoclax con o sin azacitidina para el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria
Un estudio de fase 1/1b de AOH1996 solo o en combinación con el inhibidor de BCL-2 Venetoclax +/- Azacitidina en pacientes con leucemia mieloide aguda en recaída o refractaria
Descripción general del estudio
Estado
Descripción detallada
OBJETIVOS PRINCIPALES:
I. Evaluar la seguridad y tolerabilidad del inhibidor de PCNA AOH1996 (AOH1996) solo o en combinación con el inhibidor de BCL2/venetoclax mimético de BH3 o venetoclax más el agente hipometilante azacitidina en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) en recaída/refractaria (R/R). ).
II. Determine la dosis planificada máxima tolerada (MTPD) y la dosis recomendada de fase 2 (RP2D) de AOH1996 como monoterapia o cuando se combina con venetoclax ± azacitidina.
OBJETIVOS SECUNDARIOS:
I. Evaluar la actividad antileucémica, según lo evaluado por la tasa de respuesta general ([ORR]: respuesta completa [CR]+RC con tasa de recuperación hematológica incompleta [CRi]+CR con recuperación hematológica parcial [CRh]+respuesta parcial [PR] ) dentro de los primeros 28 días (ciclo 1).
II. Evaluar la actividad antileucémica, según la evaluación de la remisión completa (CR+CRi+CRh), respuesta general (ORR: CR+CRi+CRh+PR) y enfermedad residual mínima (ERM): tasa y duración durante el período de estudio.
III. Calcule la supervivencia general (SG), la supervivencia libre de progresión (SSP) y la tasa de duración de la respuesta (DOR) a los 6 meses y 1 año.
IV. Describir la farmacocinética plasmática (PK) de AOH1996 solo o cuando se administra en combinación con venetoclax o venetoclax más azacitidina.
V. Describir la farmacocinética plasmática de venetoclax cuando se administra en combinación con AOH o AOH más azacitidina.
OBJETIVOS EXPLORATORIOS:
I. Determinar biomarcadores que puedan predecir la actividad de AOH1996 solo o en combinación con venetoclax +/- azacitidina.
II. Estudiar el impacto de AOH1996 solo o en combinación con venetoclax +/- azacitidina sobre la dinámica y el metabolismo mitocondrial alterado.
III. Determinar los parámetros farmacodinámicos (alteración de OPA1) de AOH1996 solo o en combinación con venetoclax +/- azacitidina.
IV. Explore la posible relación entre los cambios en los perfiles de expresión de la proteína BH3 (antes y después del tratamiento) y la respuesta.
ESQUEMA: Este es un estudio de aumento de dosis de AOH1996 seguido de un estudio de expansión de dosis. Los pacientes se asignan a 1 de 3 cohortes.
COHORTE I: Los pacientes reciben AOH1996 por vía oral (VO) dos veces al día (BID) los días 1 a 28 de cada ciclo. Los ciclos se repiten cada 28 días durante 4 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes que alcanzan una CR/CRh/CRi al final del ciclo 4 continúan con los ciclos cada 28 días hasta un total de 12 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Además, los pacientes se someten a una aspiración de médula ósea y a una extracción de muestras de sangre durante todo el ensayo.
COHORTE II: Los pacientes reciben AOH1996 VO BID los días 1 a 28 y venetoclax VO una vez al día (QD) los días 1 a 21 de cada ciclo. Los ciclos se repiten cada 28 días durante 4 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes que alcanzan una CR/CRh/CRi al final del ciclo 4 continúan con los ciclos cada 28 días hasta un total de 12 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Además, los pacientes se someten a una aspiración de médula ósea y a una extracción de muestras de sangre durante todo el ensayo.
COHORTE III: Los pacientes reciben AOH1996 VO dos veces al día los días 1 a 28, venetoclax VO una vez al día los días 1 a 21 y azacitidina por vía intravenosa (IV) durante 10 a 40 minutos los días 1 a 7 de cada ciclo. Los ciclos se repiten cada 28 días durante 4 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes que alcanzan una CR/CRh/CRi al final del ciclo 4 continúan con los ciclos cada 28 días hasta un total de 12 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Además, los pacientes se someten a una aspiración de médula ósea y a una extracción de muestras de sangre durante todo el ensayo.
Una vez finalizado el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes a los 30 días y hasta un año.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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California
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Duarte, California, Estados Unidos, 91010
- Reclutamiento
- City of Hope Medical Center
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Contacto:
- Amanda Blackmon
- Número de teléfono: 626-218-2405
- Correo electrónico: ablackmon@coh.org
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Investigador principal:
- Amanda Blackmon
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Consentimiento informado documentado del participante y/o representante legalmente autorizado
- Edad: ≥ 18 años
- Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤ 2
- Esperanza de vida > 3 meses
Pacientes con leucemia mieloide aguda confirmada histológicamente, según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS), con enfermedad refractaria/recidivante (R/R) que no han respondido al tratamiento con terapias disponibles que se sabe que son efectivas para el tratamiento de su leucemia mieloide aguda o no son elegibles para recibirlas.
- Se pueden incluir pacientes con enfermedad extramedular si también tienen afectación de la médula.
- Los pacientes con leucemia promielocítica aguda (LPA) no serán elegibles
- Totalmente recuperado de los efectos tóxicos agudos (excepto alopecia) hasta ≤ grado 1 de una terapia anticancerígena previa
- Capacidad para tragar pastillas.
- Glóbulos blancos (WBC) ≤ 25 x 10 ^ 9 / L antes del inicio de la terapia del estudio. Puede ser necesaria la citorreducción con hidroxiurea antes del tratamiento y/o durante el ciclo 1 (dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
- Bilirrubina total ≤ 1,5 X el límite superior normal (LSN) (dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
- Aspartato aminotransferasa (AST) = < 3,0 x LSN (dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
- Alanina aminotransferasa (ALT) = < 3,0 x LSN (dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
- Aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min por prueba de orina de 24 horas o fórmula de Cockcroft-Gault (dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
- Relación normalizada internacional (INR) O protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN (dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
- Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN (dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
Intervalo QT corregido (QTc)F ≤ 480 ms según la fórmula de Fridericia
- Nota: Debe realizarse dentro de los 28 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo.
Mujeres en edad fértil (WOCBP): prueba de embarazo en orina o suero negativa (dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
- Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar que sea negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
Acuerdo de mujeres y hombres en edad fértil* para utilizar un método anticonceptivo eficaz (no hormonal) o abstenerse de actividad heterosexual durante el transcurso del estudio durante al menos 4 meses (mujeres) y 7 meses (hombres) después de la última dosis de terapia de protocolo
- Potencial fértil definido como no haber sido esterilizado quirúrgicamente (hombres y mujeres) o no haber estado libre de menstruación durante > 1 año (solo mujeres)
Criterios de exclusión:
- Trasplante de células madre hematopoyéticas dentro de los 100 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo. Los pacientes que han suspendido los inhibidores de la calcineurina (ICN) deben dejar de tomarlos durante al menos 2 semanas antes del día 1 de la terapia del protocolo.
- Quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, inmunoterapia dentro de los 14 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo con la siguiente excepción de la hidroxiurea, que se permite antes del tratamiento y durante el ciclo 1 para el control de la leucemia que progresa rápidamente.
- Inductores potentes y moderados de CYP3A4 e inhibidores potentes de CYP3A dentro de los 7 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo
- Inhibidores o inductores potentes de CYP2C9 dentro de los 7 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo
- Alimentos/suplementos que son inhibidores fuertes o inductores fuertes o moderados de CYP3A (como pomelo, naranja de Sevilla, carambola y hierba de San Juan) dentro de los 3 días anteriores al inicio y durante el tratamiento del estudio.
- Terapia con esteroides sistémicos > 10 mg/día (≤ 10 mg/día de equivalente de prednisona está bien) o cualquier otra forma de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días. Se permiten esteroides inhalados o tópicos y dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal ≤ 10 mg diarios de equivalente de prednisona.
- No debe haber recibido ni planear recibir una vacuna viva mientras estaba en el estudio o 4 semanas antes y después de completar el tratamiento.
- Pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC) en fase blástica
- Pacientes con anomalía cariotípica por translocación (t)(15;17) o leucemia promielocítica aguda (AML franco-estadounidense-británica [FAB] clase M3)
- Enfermedad activa del sistema nervioso central (SNC)
- Enfermedad activa de injerto contra (contra) huésped (EICH)
Enfermedad cardíaca inestable definida por uno de los siguientes:
- Eventos cardíacos como infarto de miocardio (IM) en los últimos 6 meses
- Fibrilación auricular no controlada o hipertensión
- Ninguna enfermedad mensurable en la médula ósea
- Trastorno gastrointestinal que interfiere con la absorción de fármacos orales, como el síndrome de malabsorción.
- Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al agente del estudio.
- Infección activa no controlada
- Enfermedad no controlada clínicamente significativa.
- Diagnóstico de la enfermedad de Gilbert
- Otras neoplasias malignas activas. Los pacientes con una enfermedad maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
- Sólo mujeres: embarazadas o en período de lactancia.
- Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad con los procedimientos del estudio clínico.
- Posibles participantes que, en opinión del investigador, tal vez no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidas las cuestiones de cumplimiento relacionadas con la viabilidad/logística)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Cohorte I (AOH1996)
Los pacientes reciben una oferta de AOH1996 PO en los días 1 a 28 de cada ciclo.
Los ciclos repiten cada 28 días durante 2 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Los pacientes que alcanzan un CR/CRH/CRI con independencia de la transfusión (TI) al final del ciclo 2 continúan ciclos cada 28 días durante hasta 12 ciclos totales en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Además, los pacientes se someten a aspiración de médula ósea y una recolección de muestras de sangre durante todo el ensayo.
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Someterse a la recolección de muestras de sangre
Otros nombres:
Orden de compra dada
Otros nombres:
Someterse a una aspiración de médula ósea
Orden de compra dada
Otros nombres:
Dado IV
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Incidencia de toxicidad limitante de dosis (DLT)
Periodo de tiempo: Durante el ciclo 1 (duración del ciclo = 28 días)
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Evaluará para DLT en pacientes que reciben al menos el 75% de las dosis planificadas de AOH1996 por asignación de nivel de dosis.
Se reemplazarán los sujetos inevaluables.
Calificará la toxicidad de acuerdo con los criterios de terminología común del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) para eventos adversos versión 5.0 (CTCAE V5.0).
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Durante el ciclo 1 (duración del ciclo = 28 días)
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Incidencia de eventos adversos
Periodo de tiempo: Hasta 2 años
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Evaluará la toxicidad en pacientes que reciben AOH1996.
Calificará la toxicidad de acuerdo con el NCI CTCAE v5.0.
Se resumirá en términos de tipo (órgano afectado o determinación de laboratorio), gravedad, tiempo de inicio, duración, asociación probable con el tratamiento del estudio y reversibilidad o resultado.
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Hasta 2 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Estado de enfermedad residual mínima (ERM)
Periodo de tiempo: Hasta 1 año
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Se determinará mediante un ensayo de citometría de flujo de atención convencional realizado localmente utilizando un umbral de positividad del 0,01%.
Informará la ERM durante el período de estudio utilizando estadísticas descriptivas y métodos gráficos.
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Hasta 1 año
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Primera respuesta
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento hasta el logro de la primera RC/CRi/CRh/estado libre de leucemia morfológica/respuesta parcial documentada, evaluado hasta 1 año
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Evaluará el tiempo hasta la primera respuesta.
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Desde el inicio del tratamiento hasta el logro de la primera RC/CRi/CRh/estado libre de leucemia morfológica/respuesta parcial documentada, evaluado hasta 1 año
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Duración de la respuesta (DOR)
Periodo de tiempo: Intervalo de tiempo desde la fecha de la primera respuesta documentada (CR+CRi+CRh) hasta la fecha de la recaída documentada de la enfermedad o la muerte, lo que ocurra primero, evaluado hasta 2 años
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Evaluará DOR.
Se estimará utilizando el método de límite de producto de Kaplan y Meier.
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Intervalo de tiempo desde la fecha de la primera respuesta documentada (CR+CRi+CRh) hasta la fecha de la recaída documentada de la enfermedad o la muerte, lo que ocurra primero, evaluado hasta 2 años
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Supervivencia global (SG)
Periodo de tiempo: Intervalo de tiempo desde el inicio del tratamiento del estudio hasta la fecha de muerte por cualquier causa, evaluado hasta 2 años
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Evaluará el sistema operativo.
La OS será censurada en el último seguimiento si se sabe que los pacientes están vivos.
Se estimará utilizando el método de límite de producto de Kaplan y Meier.
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Intervalo de tiempo desde el inicio del tratamiento del estudio hasta la fecha de muerte por cualquier causa, evaluado hasta 2 años
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Supervivencia libre de progresión (SSP)
Periodo de tiempo: Intervalo de tiempo desde el inicio del tratamiento del estudio hasta la fecha de la primera recaída/progresión documentada de la enfermedad o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta 2 años
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Evaluará PFS.
La SLP se censurará en el último seguimiento si los pacientes están vivos y sin recaídas ni progresión.
Se estimará utilizando el método de límite de producto de Kaplan y Meier.
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Intervalo de tiempo desde el inicio del tratamiento del estudio hasta la fecha de la primera recaída/progresión documentada de la enfermedad o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, evaluado hasta 2 años
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Respuesta
Periodo de tiempo: Hasta 1 año
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Evaluará en todos los pacientes elegibles con una evaluación de referencia que inicia la terapia (es decir, recibir al menos una dosis de un AOH1996).
Estos pacientes serán considerados en el análisis primario de la tasa de respuesta como el denominador, con el número de respondedores en el numerador.
Los pacientes tendrán su respuesta clasificada según los criterios europeos de Leucemianet de Dohner y otros (2022).
Las tasas de respuesta también se explorarán en función del número/tipo de terapia previa (IES).
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Hasta 1 año
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Remisión completa (CR)
Periodo de tiempo: Desde el inicio del tratamiento hasta el logro de Cr/Cr con una tasa de recuperación hematológica incompleta (CRI)/CR con recuperación hematológica parcial (CRH), evaluada hasta 1 año
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Evaluará el tiempo a CR.
Las tasas y el 95% del intervalo de confianza binomial de Clopper-Pearson se calcularán para la tasa de remisión completa (CR/CRI/CRH).
Las tasas de respuesta también se explorarán en función del número/tipo de terapia previa (IES).
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Desde el inicio del tratamiento hasta el logro de Cr/Cr con una tasa de recuperación hematológica incompleta (CRI)/CR con recuperación hematológica parcial (CRH), evaluada hasta 1 año
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AOH1996 en plasma
Periodo de tiempo: 0-2 horas antes de la dosis y 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 6 horas y 24 horas después de la dosis en los días 1 y 8 del ciclo 1 (longitud del ciclo = 28 días) y antes de la dosis y 1-3 h después de la dosis de las dosis de la mañana en el día 1 de los ciclos 2-12
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Evaluará los niveles de AOH1996 en plasma.
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0-2 horas antes de la dosis y 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 6 horas y 24 horas después de la dosis en los días 1 y 8 del ciclo 1 (longitud del ciclo = 28 días) y antes de la dosis y 1-3 h después de la dosis de las dosis de la mañana en el día 1 de los ciclos 2-12
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Amanda Blackmon, City of Hope Medical Center
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias
- Neoplasias por tipo histológico
- Enfermedades hematológicas
- Leucemia Mieloide
- Leucemia
- Enfermedades hemic y linfáticas
- Leucemia Mieloide Aguda
- Químicos orgánicos
- Compuestos heterocíclicos, 1 anillo
- Compuestos heterocíclicos
- Técnicas de investigación
- Técnicas de laboratorio clínico
- Técnicas y procedimientos de diagnóstico
- Diagnóstico
- Ácidos nucleicos, nucleótidos y nucleósidos
- Citidina
- Nucleósidos de pirimidina
- Pirimidinas
- Compuestos AZA
- Nucleósidos
- Ribonucleósidos
- Azacitidina
- Manejo de muestras
- venetoclax
Otros números de identificación del estudio
- 24727 (Otro identificador: City of Hope Medical Center)
- P30CA033572 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- NCI-2024-10209 (Identificador de registro: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .