AOH1996 单独或与维奈托克联合或不联合阿扎胞苷治疗复发性或难治性急性髓系白血病患者
AOH1996 单独或与 BCL-2 抑制剂 Venetoclax +/- 阿扎胞苷联合治疗复发/难治性急性髓系白血病患者的 1/1b 期研究
研究概览
详细说明
主要目标：
I. 评估 PCNA 抑制剂 AOH1996（AOH1996）单独或与 BCL2 抑制剂/BH3 模拟物维奈托克或维奈托克加低甲基化剂阿扎胞苷联合治疗复发/难治性 (R/R) 急性髓系白血病 (AML) 患者的安全性和耐受性）。
二.确定 AOH1996 作为单一疗法或与维奈托克±阿扎胞苷联合治疗时的最大耐受计划剂量 (MTPD) 和推荐 2 期剂量 (RP2D)。
次要目标：
I. 评价抗白血病活性，通过总缓解率评估（[ORR]：完全缓解[CR]+CR不完全血液学恢复率[CRi]+CR部分血液学恢复[CRh]+部分缓解[PR] ）在前 28 天内（周期 1）。
二.评估抗白血病活性，通过研究期间的完全缓解（CR+CRi+CRh）、总体缓解（ORR：CR+CRi+CRh+PR）和微小残留病（MRD）率和持续时间来评估。
三．估计 6 个月和 1 年的总生存期 (OS)、无进展生存期 (PFS) 和缓解持续时间 (DOR) 率。
四．描述单独使用 AOH1996 或与维奈托克或维奈托克加阿扎胞苷联合用药时的血浆药代动力学 (PK)。
V. 描述与 AOH 或 AOH 加阿扎胞苷联合给药时维奈托克的血浆 PK。
探索性目标：
I. 确定可单独预测 AOH1996 活性或与维奈托克+/-阿扎胞苷组合的生物标志物。
二.研究 AOH1996 单独使用或与 Venetoclax +/- 阿扎胞苷联合使用对线粒体代谢和动力学改变的影响。
三．确定 AOH1996 单独或与 Venetoclax +/- 阿扎胞苷组合的药效学参数（OPA1 的改变）。
四．探索 BH3 蛋白表达谱的变化（治疗前和治疗后）与反应之间的潜在关系。
概要：这是 AOH1996 的剂量递增研究，随后是剂量扩展研究。 患者被分配到 3 个队列中的一组。
第 I 组：患者在每个周期的第 1 - 28 天每天两次 (BID) 口服 (PO) AOH1996。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期，共 4 个周期。 在第 4 周期结束时达到 CR/CRh/CRi 的患者每 28 天继续一个周期，在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，总共最多 12 个周期。 此外，在整个试验过程中，患者还要接受骨髓抽吸和血样采集。
第二组：患者在每个周期的第 1 - 28 天接受 AOH1996 PO BID，并在每个周期的第 1 - 21 天接受每日一次 Venetoclax PO (QD)。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期，共 4 个周期。 在第 4 周期结束时达到 CR/CRh/CRi 的患者每 28 天继续一个周期，在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，总共最多 12 个周期。 此外，在整个试验过程中，患者还要接受骨髓抽吸和血样采集。
队列 III：患者在每个周期的第 1 - 28 天接受 AOH1996 PO BID，在第 1 - 21 天接受 Venetoclax PO QD，并在每个周期的第 1 - 7 天接受阿扎胞苷静脉注射 (IV) 10 到 40 分钟。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期，共 4 个周期。 在第 4 周期结束时达到 CR/CRh/CRi 的患者每 28 天继续一个周期，在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，总共最多 12 个周期。 此外，在整个试验过程中，患者还要接受骨髓抽吸和血样采集。
研究治疗完成后，患者将接受 30 天至一年的随访。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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California
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Duarte、California、美国、91010
- 招聘中
- City of Hope Medical Center
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接触：
- Amanda Blackmon
- 电话号码：626-218-2405
- 邮箱：ablackmon@coh.org
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首席研究员：
- Amanda Blackmon
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 参与者和/或合法授权代表的书面知情同意书
- 年龄：≥18岁
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) ≤ 2
- 预期寿命 > 3 个月
根据世界卫生组织 (WHO) 标准，经组织学确诊的 AML 患者，患有难治性/复发 (R/R) 疾病，且使用已知对其 AML 有效的现有疗法治疗失败或不符合条件的患者
- 如果患有髓外疾病的患者也有骨髓受累，则可以包括在内
- 患有急性早幼粒细胞白血病（APL）的患者不符合资格
- 先前抗癌治疗的急性毒性反应（脱发除外）完全恢复至 ≤ 1 级
- 吞咽药丸的能力
- 开始研究治疗前白细胞 (WBC) ≤ 25 x 10^9/L。 治疗前和/或第 1 周期期间可能需要使用羟基脲进行细胞减灭术（方案治疗第 1 天前 14 天内）
- 总胆红素 ≤ 1.5 X 正常上限 (ULN)（方案治疗第一天前 14 天内）
- 天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 3.0 x ULN（方案治疗第 1 天前 14 天内）
- 丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 3.0 x ULN（方案治疗第 1 天前 14 天内）
- 每 24 小时尿检或 Cockcroft-Gault 公式的肌酐清除率≥ 50 mL/min（方案治疗第一天前 14 天内）
- 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原 (PT) ≤ 1.5 x ULN（方案治疗第 1 天前 14 天内）
- 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 x ULN（方案治疗第 1 天前 14 天内）
根据 Fridericia 公式修正的 QT 间期 (QTc)F ≤ 480 ms
- 注意：在方案治疗第一天前 28 天内进行
育龄妇女 (WOCBP)：尿液或血清妊娠试验阴性（方案治疗第一天前 14 天内）
- 如果尿检呈阳性或无法确诊为阴性，则需要进行血清妊娠试验
有生育能力的女性和男性*同意在研究过程中使用有效的节育方法（非激素）或在最后一次注射后至少 4 个月（女性）和 7 个月（男性）期间避免异性性行为协议治疗
- 生育潜力定义为未进行绝育手术（男性和女性）或没有月经超过 1 年（仅限女性）
排除标准：
- 方案治疗第一天前 100 天内进行造血干细胞移植。 已停用钙调神经磷酸酶抑制剂 (CNI) 的患者必须在方案治疗的第 1 天之前停用 CNI 至少 2 周
- 方案治疗第一天前 14 天内进行化疗、放射治疗、生物治疗、免疫治疗，但羟基脲除外，羟基脲允许在治疗前和第 1 周期内用于控制快速进展的白血病
- 方案治疗第 1 天前 7 天内使用强效和中度 CYP3A4 诱导剂以及强效 CYP3A 抑制剂
- 方案治疗第 1 天前 7 天内使用 CYP2C9 强抑制剂或诱导剂
- 在开始研究治疗前 3 天内和研究治疗期间，食用过 CYP3A 强抑制剂或强或中度诱导剂的食物/补充剂（例如葡萄柚、塞维利亚橙子、杨桃和圣约翰草）
- 14 天内全身类固醇治疗 > 10 毫克/天（≤ 10 毫克/天泼尼松等效剂量即可）或任何其他形式的免疫抑制药物。 允许吸入或局部类固醇，以及肾上腺替代类固醇剂量≤ 10 mg 每日泼尼松当量
- 在研究期间或完成治疗前后 4 周内不得接种或计划接种活疫苗
- 急变期慢性粒细胞白血病 (CML) 患者
- 易位 (t)(15;17) 核型异常或急性早幼粒细胞白血病（法国-美国-英国 [FAB] 级 M3-AML）的患者
- 活动性中枢神经系统 (CNS) 疾病
- 活动性移植物抗（vs）宿主病（GVHD）
不稳定的心脏病定义为以下之一：
- 过去 6 个月内发生过心肌梗塞 (MI) 等心脏事件
- 不受控制的心房颤动或高血压
- 骨髓中没有可测量的疾病
- 干扰口服药物吸收的胃肠道疾病，例如吸收不良综合征
- 由与研究药物具有相似化学或生物成分的化合物引起的过敏反应史
- 不受控制的活动性感染
- 临床上显着的不受控制的疾病
- 吉尔伯特病的诊断
- 其他活动性恶性肿瘤。 既往患有或并发恶性肿瘤的患者，其自然病史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，有资格参加本试验
- 仅限女性：怀孕或哺乳期
- 根据研究者的判断，由于临床研究程序的安全问题而禁止患者参与临床研究的任何其他情况
- 研究者认为可能无法遵守所有研究程序（包括与可行性/后勤相关的合规问题）的潜在参与者
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：顺序分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：队列I（AOH1996）
患者在每个周期的第1-28天接受AOH1996 PO BID。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复一次2个周期。
在第2周期结束时，在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，获得具有输血独立性（TI）的CR/CRH/CRI的患者每28天进行每28天的总周期。
此外，在整个试验过程中，患者接受骨髓抽吸和血液样本收集。
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进行血液样本采集
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
进行骨髓穿刺
给定采购订单
其他名称：
鉴于IV
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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剂量限制毒性的发生率（DLT）
大体时间：在周期1（周期长度= 28天）期间
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将评估至少接受AOH1996每剂量分配的计划剂量至少75％的患者的DLT。
不可评估的受试者将被替换。
根据国家癌症研究所（NCI）的第5.0版（CTCAE v5.0）的常见术语标准，将对毒性进行评分。
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在周期1（周期长度= 28天）期间
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不良事件的发生率
大体时间：长达2年
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将评估接受任何AOH1996的患者的毒性。
将根据NCI CTCAE v5.0对毒性进行评分。
将以类型（受机影响或实验室的确定），严重程度，发作时间，持续时间，可能与研究治疗和可逆性或结果相关的类型来汇总。
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长达2年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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微小残留病 (MRD) 状态
大体时间：长达 1 年
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将通过使用 0.01% 阳性阳性阈值进行局部常规护理流式细胞术测定来确定。
将使用描述性统计和图形方法报告研究期间的 MRD。
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长达 1 年
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第一反应
大体时间：从治疗开始到达到首次记录的 CR/CRi/CRh/形态学无白血病状态/部分缓解，评估长达 1 年
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将评估首次响应的时间。
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从治疗开始到达到首次记录的 CR/CRi/CRh/形态学无白血病状态/部分缓解，评估长达 1 年
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响应持续时间 (DOR)
大体时间：从首次记录的缓解日期 (CR+CRi+CRh) 到记录的疾病复发或死亡日期（以先发生者为准）的时间间隔，评估最长 2 年
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将评估 DOR。
将使用 Kaplan 和 Meier 的乘积极限方法进行估计。
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从首次记录的缓解日期 (CR+CRi+CRh) 到记录的疾病复发或死亡日期（以先发生者为准）的时间间隔，评估最长 2 年
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总生存期（OS）
大体时间：从研究治疗开始到任何原因死亡之日的时间间隔，评估最长为 2 年
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将评估操作系统。
如果已知患者还活着，则将在最后一次随访时对 OS 进行审查。
将使用 Kaplan 和 Meier 的乘积极限方法进行估计。
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从研究治疗开始到任何原因死亡之日的时间间隔，评估最长为 2 年
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无进展生存期（PFS）
大体时间：从研究治疗开始到首次记录的疾病复发/进展或任何原因死亡的日期（以先发生者为准）的时间间隔，评估最长为 2 年
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将评估 PFS。
如果患者还活着且无复发/进展，则将在最后一次随访时对 PFS 进行审查。
将使用 Kaplan 和 Meier 的乘积极限方法进行估计。
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从研究治疗开始到首次记录的疾病复发/进展或任何原因死亡的日期（以先发生者为准）的时间间隔，评估最长为 2 年
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回复
大体时间：最多1年
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将评估所有开始治疗的基线评估的符合条件的患者（即接受至少一剂AOH1996）。
这些患者将在反应率的主要分析中被视为分母，并在分子中有响应者数量。
患者将根据Dohner和其他人的欧洲白血病标准对他们的反应进行分类（2022）。
还将根据先前疗法的数量/类型（IES）探索回应率。
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最多1年
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完全缓解（CR）
大体时间：从治疗开始到获得不完全血液恢复率（CRI）/CR的CR/CR，部分血液学恢复（CRH）评估长达1年
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将评估CR的时间。
将计算完整的缓解率（CR/CRI/CRH）的速率和95％的Clopper Pearson二项式置信区间。
还将根据先前疗法的数量/类型（IES）探索回应率。
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从治疗开始到获得不完全血液恢复率（CRI）/CR的CR/CR，部分血液学恢复（CRH）评估长达1年
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AOH1996在等离子体中
大体时间：0-2小时的预剂量和15分钟，30分钟，1小时，2小时，3小时，4小时，6小时，6小时和24小时的剂量后第1天和第8天（周期长度= 28天）和剂量前的剂量和1-3小时，剂量后1-3小时的早晨剂量在2-12天的1天。
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将评估血浆中AOH1996的水平。
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0-2小时的预剂量和15分钟，30分钟，1小时，2小时，3小时，4小时，6小时，6小时和24小时的剂量后第1天和第8天（周期长度= 28天）和剂量前的剂量和1-3小时，剂量后1-3小时的早晨剂量在2-12天的1天。
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Amanda Blackmon、City of Hope Medical Center
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 24727 (其他标识符：City of Hope Medical Center)
- P30CA033572 (美国 NIH 拨款/合同)
- NCI-2024-10209 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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