AOH1996 Sam lub w skojarzeniu z wenetoklaksem z azacytydyną lub bez niej w leczeniu pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową
Badanie fazy 1/1b dotyczące AOH1996 samego lub w skojarzeniu z inhibitorem BCL-2 Wenetoklaksem +/- azacytydyną u pacjentów z nawrotową/oporną na leczenie ostrą białaczką szpikową
Przegląd badań
Status
Szczegółowy opis
GŁÓWNE CELE:
I. Ocena bezpieczeństwa i tolerancji inhibitora PCNA AOH1996 (AOH1996) samego lub w połączeniu z inhibitorem BCL2/wenetoklaksem naśladującym BH3 lub wenetoklaksem i środkiem hipometylującym azacytydyną u pacjentów z nawrotową/oporną na leczenie (R/R) ostrą białaczką szpikową (AML) ).
II. Określ maksymalną tolerowaną planowaną dawkę (MTPD) i zalecaną dawkę fazy 2 (RP2D) AOH1996 w monoterapii lub w skojarzeniu z wenetoklaksem + azacytydyną.
CELE DODATKOWE:
I. Ocenić działanie przeciwbiałaczkowe na podstawie całkowitego odsetka odpowiedzi ([ORR]: odpowiedź całkowita [CR]+CR z niepełnym wyzdrowieniem hematologicznym [CRi]+CR z częściowym wyzdrowieniem hematologicznym [CRh]+częściowa odpowiedź [PR] ) w ciągu pierwszych 28 dni (cykl 1).
II. Ocenić działanie przeciwbiałaczkowe, oceniane na podstawie całkowitej remisji (CR+CRi+CRh), ogólnej odpowiedzi (ORR: CR+CRi+CRh+PR) oraz minimalnej choroby resztkowej (MRD) – częstości i czasu trwania w okresie badania.
III. Oszacować współczynnik przeżycia całkowitego (OS), przeżycia wolnego od progresji (PFS) i czasu trwania odpowiedzi (DOR) po 6 miesiącach i 1 roku.
IV. Opisać farmakokinetykę (PK) w osoczu AOH1996 samego lub podawanego w skojarzeniu z wenetoklaksem lub wenetoklaksem i azacytydyną.
V. Opisać PK wenetoklaksu w osoczu podawanego w połączeniu z AOH lub AOH i azacytydyną.
CELE BADAWCZE:
I. Określić biomarkery, które mogą przewidywać aktywność AOH1996 samego lub w połączeniu z wenetoklaksem +/- azacytydyną.
II. Zbadaj wpływ AOH1996 samego lub w połączeniu z wenetoklaksem +/- azacytydyną na zmieniony metabolizm i dynamikę mitochondriów.
III. Określ parametry farmakodynamiczne (zmiana OPA1) AOH1996 samego lub w połączeniu z wenetoklaksem +/- azacytydyną.
IV. Zbadaj potencjalny związek między zmianami w profilach ekspresji białka BH3 (przed i po leczeniu) a odpowiedzią.
OPIS: Jest to badanie dotyczące zwiększania dawki AOH1996, po którym następuje badanie zwiększania dawki. Pacjenci są przydzielani do 1 z 3 kohort.
KOHORT I: Pacjenci otrzymują AOH1996 doustnie (PO) dwa razy dziennie (BID) w dniach 1–28 każdego cyklu. Cykle powtarza się co 28 dni przez 4 cykle pod warunkiem braku postępu choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Pacjenci, którzy osiągnęli CR/CRh/CRi pod koniec 4. cyklu, kontynuują cykle co 28 dni przez maksymalnie 12 cykli ogółem, pod warunkiem braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Ponadto przez cały czas trwania badania pacjenci poddawani są aspiracji szpiku kostnego i pobieraniu próbek krwi.
KOHORT II: Pacjenci otrzymują AOH1996 PO BID w dniach 1–28 i wenetoklaks PO raz dziennie (QD) w dniach 1–21 każdego cyklu. Cykle powtarza się co 28 dni przez 4 cykle pod warunkiem braku postępu choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Pacjenci, którzy osiągnęli CR/CRh/CRi pod koniec 4. cyklu, kontynuują cykle co 28 dni przez maksymalnie 12 cykli ogółem, pod warunkiem braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Ponadto przez cały czas trwania badania pacjenci poddawani są aspiracji szpiku kostnego i pobieraniu próbek krwi.
KOHORA III: Pacjenci otrzymują AOH1996 PO BID w dniach 1–28, wenetoklaks PO QD w dniach 1–21 i azacytydynę dożylnie (IV) przez 10 do 40 minut w dniach 1–7 każdego cyklu. Cykle powtarza się co 28 dni przez 4 cykle pod warunkiem braku postępu choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Pacjenci, którzy osiągnęli CR/CRh/CRi pod koniec 4. cyklu, kontynuują cykle co 28 dni przez maksymalnie 12 cykli ogółem, pod warunkiem braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Ponadto przez cały czas trwania badania pacjenci poddawani są aspiracji szpiku kostnego i pobieraniu próbek krwi.
Po zakończeniu leczenia objętego badaniem pacjenci są poddawani obserwacji przez 30 dni do jednego roku.
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
California
-
Duarte, California, Stany Zjednoczone, 91010
- Rekrutacyjny
- City of Hope Medical Center
-
Kontakt:
- Amanda Blackmon
- Numer telefonu: 626-218-2405
- E-mail: ablackmon@coh.org
-
Główny śledczy:
- Amanda Blackmon
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria włączenia:
- Udokumentowana świadoma zgoda uczestnika i/lub prawnie upoważnionego przedstawiciela
- Wiek: ≥ 18 lat
- Wschodnia Spółdzielcza Grupa Onkologiczna (ECOG) ≤ 2
- Oczekiwana długość życia > 3 miesiące
Pacjenci z histologicznie potwierdzoną AML, zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), z chorobą oporną na leczenie/nawrotem (R/R), u których nie udało się zastosować dostępnych terapii, o których wiadomo, że są skuteczne w leczeniu AML, lub nie kwalifikują się do nich
- Do badania można włączyć pacjentów z chorobą pozaszpikową, jeśli występuje u nich również zajęcie szpiku
- Pacjenci z ostrą białaczką promielocytową (APL) nie będą kwalifikować się
- Całkowite wyleczenie ostrych skutków toksycznych (z wyjątkiem łysienia) do ≤ stopnia 1 do wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej
- Możliwość połykania tabletek
- Białe krwinki (WBC) ≤ 25 x 10^9/l przed rozpoczęciem badanej terapii. Może być wymagana cytoredukcja hydroksymocznikiem przed leczeniem i/lub w trakcie 1. cyklu (w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
- Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) (w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
- Aminotransferaza asparaginianowa (AST) = < 3,0 x GGN (w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
- Aminotransferaza alaninowa (ALT) = < 3,0 x GGN (w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
- Klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min w dobowym badaniu moczu lub według wzoru Cockcrofta-Gaulta (w ciągu 14 dni przed pierwszym dniem protokołu terapii)
- Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB protrombina (PT) ≤ 1,5 x GGN (w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
- Czas częściowej tromboplastyny aktywowanej (aPTT) ≤ 1,5 x GGN (w ciągu 14 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
Skorygowany odstęp QT (QTc)F ≤ 480 ms na podstawie wzoru Fridericii
- Uwaga: należy wykonać w ciągu 28 dni przed pierwszym dniem terapii objętej protokołem
Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP): ujemny wynik testu ciążowego w moczu lub surowicy (w ciągu 14 dni przed pierwszym dniem protokołu terapii)
- Jeżeli wynik badania moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić jego negatywnego wyniku, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
Zgoda kobiet i mężczyzn w wieku rozrodczym* na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji (niehormonalnej) lub powstrzymania się od aktywności heteroseksualnej w trakcie badania przez co najmniej 4 miesiące (kobiety) i 7 miesięcy (mężczyźni) od ostatniej dawki terapia protokołem
- Potencjał rozrodczy zdefiniowany jako brak sterylizacji chirurgicznej (mężczyźni i kobiety) lub brak miesiączki przez ponad 1 rok (tylko kobiety)
Kryteria wykluczenia:
- Przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych w ciągu 100 dni przed pierwszym dniem terapii objętej protokołem. Pacjenci, którzy zaprzestali stosowania inhibitorów kalcyneuryny (CNI), muszą odstawić CNI na co najmniej 2 tygodnie przed pierwszym dniem terapii objętej protokołem
- Chemioterapia, radioterapia, terapia biologiczna, immunoterapia w ciągu 14 dni przed pierwszym dniem protokołu terapii z następującym wyjątkiem hydroksymocznika, który jest dozwolony przed leczeniem i przez cały cykl 1 w celu kontroli szybko postępującej białaczki
- Silne i umiarkowane induktory CYP3A4 oraz silne inhibitory CYP3A w ciągu 7 dni przed 1. dniem protokołu terapii
- Silne inhibitory lub induktory CYP2C9 w ciągu 7 dni przed pierwszym dniem terapii według protokołu
- Pokarmy/suplementy będące silnymi inhibitorami lub silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (takie jak grejpfruty, pomarańcze sewilskie, owoce gwiaździste i dziurawiec zwyczajny) w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego i w jego trakcie
- Ogólnoustrojowa terapia steroidowa > 10 mg/dzień (≤ 10 mg/dzień odpowiednika prednizonu, ok) lub jakakolwiek inna forma leku immunosupresyjnego w ciągu 14 dni. Dozwolone są steroidy wziewne lub miejscowe oraz steroidy zastępujące nadnercza w dawkach ≤ 10 mg dziennie odpowiednika prednizonu
- Osoby nie otrzymały ani nie planują otrzymać żywej szczepionki w trakcie badania lub na 4 tygodnie przed i po zakończeniu leczenia
- Pacjenci z przewlekłą białaczką szpikową w fazie blastycznej (CML)
- Pacjenci z translokacją (t)(15;17) nieprawidłowością kariotypową lub ostrą białaczką promielocytową (klasa M3-AML francusko-amerykańsko-brytyjska [FAB])
- Aktywna choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
- Aktywna choroba przeszczep przeciwko (vs) gospodarzowi (GVHD)
Niestabilna choroba serca definiowana przez jedno z poniższych:
- Zdarzenia sercowe, takie jak zawał mięśnia sercowego (MI), w ciągu ostatnich 6 miesięcy
- Niekontrolowane migotanie przedsionków lub nadciśnienie
- Brak mierzalnych chorób w szpiku kostnym
- Zaburzenia żołądka i jelit zakłócające wchłanianie leków doustnych, takie jak zespół złego wchłaniania
- Historia reakcji alergicznych przypisanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do badanego środka
- Niekontrolowana aktywna infekcja
- Klinicznie istotna, niekontrolowana choroba
- Rozpoznanie choroby Gilberta
- Inny aktywny nowotwór złośliwy. Do badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których historia naturalna lub leczenie nie mogą zakłócać oceny bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu leczenia.
- Tylko kobiety: w ciąży lub karmiące piersią
- Każdy inny stan, który w ocenie badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względu na względy bezpieczeństwa procedur badania klinicznego
- Potencjalni uczestnicy, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wszystkich procedur badania (w tym kwestii zgodności związanych z wykonalnością/logistyką)
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie sekwencyjne
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Kohort I (AOH1996)
Pacjenci otrzymują licytację AOH1996 w dniach 1–28 każdego cyklu.
Cykle powtarzają się co 28 dni dla 2 cykli przy braku postępu choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.
Pacjenci, którzy osiągają CR/CRH/CRI z niezależnością od transfuzji (TI) do końca cyklu 2, kontynuują cykle co 28 dni przez maksymalnie 12 cykli całkowitych przy braku postępu choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.
Ponadto pacjenci poddają się aspiracji szpiku kostnego i pobieraniu próbek krwi podczas badania.
|
Poddaj się pobraniu próbki krwi
Inne nazwy:
Biorąc pod uwagę PO
Inne nazwy:
Poddaj się aspiracji szpiku kostnego
Biorąc pod uwagę PO
Inne nazwy:
Biorąc pod uwagę IV
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Częstość występowania toksyczności ograniczającej dawkę (DLT)
Ramy czasowe: Podczas cyklu 1 (długość cyklu = 28 dni)
|
Oceni dla DLT u pacjentów, którzy otrzymują co najmniej 75% planowanej dawki (AOH1996 na przypisanie poziomu dawki.
Niedostateczne osoby zostaną zastąpieni.
Według toksyczności według National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria dla zdarzeń niepożądanych w wersji 5.0 (CTCAE v5.0).
|
Podczas cyklu 1 (długość cyklu = 28 dni)
|
|
Występowanie zdarzeń niepożądanych
Ramy czasowe: Do 2 lat
|
Oceni toksyczność u pacjentów otrzymujących AOH1996.
Toksyczność oceni zgodnie z NCI CTCAE v5.0.
Zostaną podsumowane w kategoriach typu (dotknięte narządem lub ustalenie laboratoryjne), nasilenie, czas początku, czas trwania, prawdopodobne powiązanie z badanym leczeniem oraz odwracalność lub wynik.
|
Do 2 lat
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Status minimalnej choroby resztkowej (MRD).
Ramy czasowe: Do 1 roku
|
Zostanie oznaczony za pomocą konwencjonalnego testu cytometrii przepływowej wykonanego lokalnie przy użyciu progu wybuchu 0,01% dla wyniku dodatniego.
Będzie raportować MRD w okresie badania, korzystając zarówno ze statystyk opisowych, jak i metod graficznych.
|
Do 1 roku
|
|
Pierwsza odpowiedź
Ramy czasowe: Od rozpoczęcia leczenia do uzyskania pierwszego udokumentowanego stanu wolnego od CR/CRi/CRh/białaczki morfologicznej/odpowiedzi częściowej, ocenianego do 1 roku
|
Oceni czas do pierwszej odpowiedzi.
|
Od rozpoczęcia leczenia do uzyskania pierwszego udokumentowanego stanu wolnego od CR/CRi/CRh/białaczki morfologicznej/odpowiedzi częściowej, ocenianego do 1 roku
|
|
Czas trwania odpowiedzi (DOR)
Ramy czasowe: Przedział czasowy od daty pierwszej udokumentowanej odpowiedzi (CR+CRi+CRh) do daty udokumentowanego nawrotu choroby lub śmierci, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, szacowany do 2 lat
|
Oceni DOR.
Zostanie oszacowana przy użyciu metody limitu produktu Kaplana i Meiera.
|
Przedział czasowy od daty pierwszej udokumentowanej odpowiedzi (CR+CRi+CRh) do daty udokumentowanego nawrotu choroby lub śmierci, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, szacowany do 2 lat
|
|
Całkowite przeżycie (OS)
Ramy czasowe: Odstęp czasowy od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem do daty śmierci z dowolnej przyczyny, szacowany na maksymalnie 2 lata
|
Ocenię system operacyjny.
OS zostanie ocenzurowany podczas ostatniej wizyty kontrolnej, jeśli wiadomo, że pacjenci żyją.
Zostanie oszacowana przy użyciu metody limitu produktu Kaplana i Meiera.
|
Odstęp czasowy od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem do daty śmierci z dowolnej przyczyny, szacowany na maksymalnie 2 lata
|
|
Przeżycie wolne od progresji (PFS)
Ramy czasowe: Odstęp czasowy od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem do daty pierwszego udokumentowanego nawrotu/postępu choroby lub śmierci z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, szacowany do 2 lat
|
Oceni PFS.
PFS zostanie ocenzurowane podczas ostatniej wizyty kontrolnej, jeśli pacjenci przeżyją i będą wolni od nawrotów/progresji.
Zostanie oszacowana przy użyciu metody limitu produktu Kaplana i Meiera.
|
Odstęp czasowy od rozpoczęcia leczenia objętego badaniem do daty pierwszego udokumentowanego nawrotu/postępu choroby lub śmierci z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, szacowany do 2 lat
|
|
Odpowiedź
Ramy czasowe: Do 1 roku
|
Oceni u wszystkich kwalifikujących się pacjentów z oceną wyjściową, którzy rozpoczynają terapię (tj. Otrzymując co najmniej jedną dawkę AOH1996).
Ci pacjenci zostaną rozpatrzani w pierwotnej analizie wskaźnika odpowiedzi jako mianownik, z liczbą respondentów w licznikach.
Pacjenci będą sklasyfikowani według europejskich kryteriów Dhiteria Boleukemianeta w Dohnera i innych (2022).
Wskaźniki odpowiedzi zostaną również zbadane na podstawie liczby/rodzaju wcześniejszej terapii (IES).
|
Do 1 roku
|
|
Całkowita remisja (CR)
Ramy czasowe: Od rozpoczęcia leczenia do osiągnięcia CR/CR z niekompletnym wskaźnikiem odzyskiwania hematologicznego (CRI)/CR z częściowym odzyskiem hematologicznym (CRH), ocenianym do 1 roku
|
Oceni czas na CR.
Wskaźniki i 95% dwumianowy przedział ufności Clopper-Pearson zostaną obliczone dla pełnej szybkości remisji (CR/CRI/CRH).
Wskaźniki odpowiedzi zostaną również zbadane na podstawie liczby/rodzaju wcześniejszej terapii (IES).
|
Od rozpoczęcia leczenia do osiągnięcia CR/CR z niekompletnym wskaźnikiem odzyskiwania hematologicznego (CRI)/CR z częściowym odzyskiem hematologicznym (CRH), ocenianym do 1 roku
|
|
AOH1996 w osoczu
Ramy czasowe: 0-2 godziny przed dawką i 15 minut, 30 minut, 1 godzinę, 2 godziny, 3 godziny, 4 godziny, 6 godzin i 24 godziny po dawce w dniach 1 i 8 cyklu 1 (długość cyklu = 28 dni) oraz dawki przed dawkami i 1-3 godziny po dawce porannej w dniu 1 cykli 2-12
|
Oceni poziomy AOH1996 w osoczu.
|
0-2 godziny przed dawką i 15 minut, 30 minut, 1 godzinę, 2 godziny, 3 godziny, 4 godziny, 6 godzin i 24 godziny po dawce w dniach 1 i 8 cyklu 1 (długość cyklu = 28 dni) oraz dawki przed dawkami i 1-3 godziny po dawce porannej w dniu 1 cykli 2-12
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Amanda Blackmon, City of Hope Medical Center
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Nowotwory
- Nowotwory według typu histologicznego
- Choroby hematologiczne
- Białaczka, mieloidalna
- Białaczka
- Choroby hemowe i limfatyczne
- Białaczka, szpikowa, ostra
- Organiczne chemikalia
- Związki heterocykliczne, 1-ring
- Związki heterocykliczne
- Techniki śledcze
- Techniki laboratoryjne kliniczne
- Techniki i procedury diagnostyczne
- Diagnoza
- Kwasy nukleinowe, nukleotydy i nukleozydy
- Cytydyna
- Nukleozydy pirymidynowe
- Pirymidyn
- Związki AZA
- Nukleozydy
- Rybonukleozydy
- Azacytydyna
- Prowadzenie okazów
- Venetoclax
Inne numery identyfikacyjne badania
- 24727 (Inny identyfikator: City of Hope Medical Center)
- P30CA033572 (Grant/umowa NIH USA)
- NCI-2024-10209 (Identyfikator rejestru: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .