南イタリアの高齢者コホートにおける認知障害を予測するためのアンサンブル学習ベースの多次元感覚障害スコアの開発 (DEMETRA)

背景 / 最先端技術 聴覚、視覚、嗅覚、および味覚は、生物学的に年齢に関連する複雑な感覚神経構造を表します (Gadkaree et al., 2016)。 いくつかの研究では、加齢に伴う神経変性プロセス、特に認知機能低下に関連するプロセスにおける予測因子としてのそれらの役割が記載されている（Brenowitz et al., 2020; Schubert et al., 2017）。 聴覚と視覚は最も研究されており、人口ベースの確固たる証拠が提供されており（Gates et al., 2010; Panza et al., 2019; Sardone, Battista, et al., 2020）、網膜イメージングなどの画期的な技術が使用されています。後者に特有の臨床現場。 末梢および中枢の形態において、聴覚障害はアルツハイマー型認知症の主要な修正可能な危険因子の 1 つと考えられています (Livingston et al., 2020)。 体内の物理的出来事の知覚に関連する感覚入力の中で、侵害受容と固有受容は、認知処理において過小評価されることが多い一連の機能を表します。 研究は、それらが高齢者の全体的な機能だけでなく、特に認知機能においてもどのように重要であるかを示しています。 老化プロセスと侵害受容との相互作用、特に慢性疼痛と全体的な認知機能との関係については十分に研究されていない（Nadar et al., 2016）。 特に、MRI などのさまざまな客観的認知機能分析技術と、感覚障害による単一または複数の相互作用の間には正確な相関関係はありません。

各営業単位の活動の説明と分布

主要な協力者は、プロジェクトの目的のために分割されながらも統合された役割を果たします。 特に、各研究センターの主な活動のリストを使用して、活動の 2 つの主な分野に焦点を当てることができます。

1. 研究の役割: 臨床的および機器による評価

   • ASL BA - 登録管理と認知行動評価の研究専門知識
   • Scientific Clinical Institutes Maugeri (ICS-Maugeri): 症例登録と機能および体性感覚研究の専門知識

2. 研究の役割: 設計、モデリング、機能の詳細化

   • IRCCS - 研究の調整、設計、形式的分析、感覚障害研究の専門知識
   • バーリ工科大学 (PoliBa) - データ管理とエンジニアリング、生体信号処理 (OCT、電気生理学、MRI)、およびアンサンブル学習アーキテクチャの開発 被験者の評価は、臨床環境 (ICS Maugeri) と集団環境 (ASL BARI) に分割されます。 IRCCS「S. De Bellis」は、設計の改良、成果物とマイルストーンの作成と監視、およびセンス測定の技術サポートの両方に関する専門知識を提供します。 実際、感覚障害と機能低下の分野における多数の出版物に示されているように、ロドルフォ・サルドーネ博士と主任研究者および共同主任研究者との間の緊密な協力は、提案されている専門分野において十分に確立された効果的な相乗効果を確実にしています。

ICS Maugeri は、すでに他の分野でもグループと協力していますが、このプロジェクトにおける彼らの役割は真に革新的なものとなるでしょう。 彼らは、アルツハイマー型認知症か血管性認知症の可能性があるかにかかわらず、認知症患者の症例を確実に採用する責任を負います。 彼らはまた、被験者のサンプル全体に実施される機能的およびライフスタイルの対策を導入する際のパヴェーゼ博士の専門知識にも貢献します。 一方、ナトリ教授は、主観的スケールと機能的スケールの両方による慢性疼痛評価の分野、および形態学的および機能的 MRI からの生体医学信号の解釈において専門知識を提供します。 基本的にバーリ工科大学が主導するこの技術グループは、データ収集のためのインフラストラクチャの構築、生理学的信号（電気生理学的信号と網膜画像処理および MRI の両方）、および研究対象集団で収集されたすべての変数の処理の両方を担当します。 彼らの専門知識とグループとの相乗効果のあるコラボレーションは、一連の共有出版物によって紹介されています。

具体的な目的 1 さまざまな感覚測定値（中枢性および末梢性難聴、OCT で測定される網膜異常、嗅覚と味覚の客観的測定、慢性疼痛、および固有受容の主観的および電気生理学的測定）間の具体的な関連性を評価すること。

具体的な目的 2 さまざまな段階（軽度認知障害と正常認知）でさまざまな種類の認知症（アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、血管性認知症）を予測するために、感覚特徴と臨床変数およびライフスタイル変数を使用して多次元スコアを開発すること。

具体的な目的 3 認知症症例の MRI の形態学的および動的特徴と感覚的特徴との関係のコネクトミック マップを作成し、正常な認知制御に関するパターンの違いを説明すること。

実験計画の目的 1

研究対象集団:

この縦断的研究は、カステッラーナ グロッテのカーサ デッラ サルーテ プロジェクトと ICS マウジェリ - パヴィアの臨床神経リハビリテーション センターからのデータを使用し、多中心横断型の入れ子型症例対照デザインを使用して実施されます。

認知障害の症例は、ICS Maugeri - Pavia、神経リハビリテーション部門、および Casa della Salute - ASLBA の神経心理外来部門から選択されます。 認知正常対照群は、プーリア研究のベースラインにおける SALUS の二次データから導出されます。 SALUS は、カステッラーナ グロッテ (イタリア南部プーリア州) の代表的な高齢者集団を対象に 2012 年に開始された継続的な研究です。 研究デザインとデータ収集方法については、他の場所で詳しく説明されています(Sardone et al. 2021)。 サンプルには、ベースライン（2012 年から 2014 年）におけるカステッラーナ グロッテの高齢者（65 歳以上）居住者 2,038 人の参加者が含まれていました。 このサンプルから 2 つのサブサンプルが導出されます。1 つは認知的に正常な被験者、もう 1 つは包含/除外基準に従って軽度の認知障害を持っています。

症例: 含まれる症例は、MCI と認知症という 2 つの異なる段階の認知障害にあります。

MCI 症例グループの包含基準は次のとおりです: 1) 登録時点で少なくとも 65 歳であること: 2) MCI (モントリオール認知評価、MOCA テスト、15.5 ～ 26 歳の間) を受けていること 3) 診断を受けていること臨床的、神経心理学的、感覚的評価の完全な検査。 症例グループの除外基準は次のとおりです。1) 追跡調査で同意を表明する精神的能力がない。 2) 重大な悪性腫瘍を発症したことがある、または主要な治療を受けている場合は、感覚機能の喪失または認知機能の低下を引き起こす可能性があります。 3) うつ病と診断されている。 MCI症例の総数は45人となる。

認知症患者グループの包含基準は次のとおりです: 1) 登録時点で少なくとも 65 歳であること: 2) 軽度から中等度の認知障害があること (モントリオール認知評価、MOCA テスト、15.5 未満)臨床的、神経心理学的、感覚的評価の完全な検査。 症例グループの除外基準は次のとおりです。1) 追跡調査で同意を表明する精神的能力がない。 2) 重大な悪性腫瘍を発症したことがある、または主要な治療を受けている場合は、感覚機能の喪失または認知障害を引き起こす可能性があります。 3) うつ病と診断されている。 認知症患者の総数は（全研究施設中）22 名となる。

対照コホート：対照コホートグループの包含基準は次のとおりです： 1）登録時点で少なくとも65歳であること： 2）臨床的​​、神経心理学的、および感覚的評価の完全な検査を受けていること 3）認知機能がないこと障害（MOCA 26 を使用して測定）。 コントロールの総数は少なくとも 151 になります (1:5 の割り当てを考慮)。

方法：各評価時の検査から得られる眼科、聴覚、身体、感覚（嗅覚と味覚）、痛みおよび認知データは、クラウドベースのデータ入力フォームを使用して記録され、あらゆる測定値と量的変数がルートコードに関連付けられます。すべての主題が調べられました。 詳細については、「データ収集方法」セクションをご覧ください。

実験計画の目的 2 各評価時間における検査から得られたすべてのデータは、クラウドベースのデータ入力フォームを使用して記録され、すべての測定値と量的変数が検査対象ごとのルート コードに関連付けられます。 個人データ (例: 名前、年齢、性別、住所) は、マスターデータを対象コードにリンクする変換コード (評価者には不明) を持つ細分割マトリックスを使用して臨床データから分離されます。

結果: 認知機能の低下が主要な結果とみなされ、特にすべての被験者の MOCA 15.5 ～ 26 から 15.5 未満の MOCA スコアへの移行が考慮されます。 さらに、MOCA スコアの 10% ポイントの低下は、すべての評価における認知機能低下の二次的結果とみなされます。

多感覚スコア: スコアは、感度分析のさまざまな組み合わせを可能にして、最も正確な予測力を持つスコアを選択できるように、さまざまなアプローチを使用して計算されます。

表現型スコアは、各感覚に関するすべての全体的な障害 (例: 難聴 + 視力喪失 はい\いいえ + 味覚低下 + 嗅覚低下) を 0 から 4 の変数で累積する順序変数を作成します。

アンサンブル加重スコア: すべての感覚は、障害のある感覚を構成する下位障害の数に応じて、独立した加重カテゴリとみなされます。 たとえば、視力喪失カテゴリは、各 OCT のマクロ変数障害 (25 パーセンタイル未満) のカットオフと低視力のカットオフを使用して作成されます。 すべての変数は、主な結果を従属変数としてランダム フォレスト機械学習モデルに実装されます。 導き出された変数のランキング (認知機能低下の予測力の点で) は、障害の総数を分母として使用する加重平均の乗数として反転した順位を使用して各変数を重み付けするために使用されます。 教師なしスコア: 各感覚を測定するために使用されるすべての連続変数 (耳と目の障害のある側とは独立して) は、変数の次元を削減できるオートエンコーダー ニューラル ネットワーク アルゴリズムに実装されます。 エンコーダーは、単一の変数から得られる合計情報を説明する小さな係数 (コード) を作成します。 コードは、さらなる分析で各被験者の予測子として使用されます。

共変量: さまざまな共変量、特に喫煙、職業的および環境的曝露、教育/社会経済的地位、身体活動、BMI の交絡因子として使用されます。

モデリング: 提案されたさまざまなスコアと認知機能低下の間の関連性を評価するために、多数の調整済みコックス比例モデルおよびその他のノンパラメトリック時間イベント モデルが実行されます。 さらに、感度分析をさまざまな方法で使用して、最適なフィッティングと予測力の観点からモデルを決定します。 モデル内の観測値の数が少なく、共変量の数が多いことを考慮すると、正則化回帰モデルを含め、過学習に特に注意が払われます。

実験計画の目的 3

脳 MRI の取得と処理: 参加者のサブサンプルは、3T スキャナーで非造影 MRI スキャンを受けます。 すでに研究に登録されている選択された被験者は、次の基準に従って選択されます。

n.5 中枢聴覚処理障害と診断されている n.5 中枢聴覚処理障害および認知障害がある (MOCA 17.5 未満) n.5 5 認知障害のある人のみ（MOCA 17.5 未満） n．このサブ研究の目的は、教師ありおよび教師なしの機械学習特徴抽出とノンパラメトリック統計学習手法の両方を使用して、4 つの小グループ間の形態学的差異を説明することです。 この違いは、高齢者の認知機能と聴覚機能の間の構造的な脳の相互作用に関する新たな知識を生み出すはずです。

対照群は、登録目標が達成されるまで、便宜的なサンプリングに従って、バーリセンターの対照群およびバーリとパヴィア間の症例のすべてに登録されます。

MRI プロトコルには、T1 強調シーケンス、陽子密度強調シーケンス、流体減衰反転回復 (FLAIR) シーケンス、および T2¿ 強調グラジエント エコー シーケンスが含まれます。 すべてのシーケンスで、スライスの厚さは 1.6 mm (0.8 mm までゼロパディング) になります。ただし、FLAIR シーケンスの場合は例外で、スライスの厚さは 2.5 mm になります。 k 最近傍分類アルゴリズムに基づく自動脳組織分類法を使用して、総頭蓋内容積 (ICV)、総脳容積、灰白質 (GM) 容積、白質 (WM) を定量化します。体積、および脳脊髄液の体積（mm3）。

ボクセルベースの形態計測 (VBM) は、最適化された VBM プロトコルに従って実行されます。 VBM データ処理には FMRIB ソフトウェア ライブラリ (FSL) が使用され、すべての GM および WM 密度マップは、1 mm × 1 mm × 1 の標準 ICBM MNI152 GM および WM テンプレート (モントリオール神経研究所) に非線形的に登録されます。 mmボクセル解像度。 その後、3 mm (FWHM 8 mm) 等方性ガウス カーネルによる空間変調と平滑化手順がすべての画像に適用されます (Ikram et al. 2015)。

データ収集方法 個人データ（名前、年齢、性別、住所など）は、マスターデータを対象コードにリンクする変換コード（評価者には不明）を含む細分マトリックスを使用して臨床データから分離されます。 POLIBAの研究グループは、データ抽出用のインターフェース、データ分析用の人工知能（AI）アルゴリズム、データ視覚化用のユーザーインターフェース、および前述のデータのインタラクションを含むインタラクティブシステム全体を設計、開発、実装します。 POLIBA は人間中心設計アプローチ [ISO9241-210] を採用し、要件分析と段階的に複雑になるシステム プロトタイプの設計の反復活動に他のパートナーを積極的に参加させます。 POLIBA はまた、異種ソースからのプライバシーに準拠したデータ構成のための推奨アルゴリズムや、データ分析のための AI アルゴリズムも研究します。 POLIBA は、より効果的な視覚化、プレゼンテーション、およびインタラクションを可能にする感覚/知覚メカニズムに基づいて視覚化特性を特定します。

臨床検査による評価：参加者全員から血液サンプルが収集され、炎症性バイオマーカーと代謝性バイオマーカーが分析されます。

身体的および認知的評価：被験者は医師による身体検査を受け、特に職業環境または医原性環境（例：聴器毒性物質、光線および/または電離放射線への曝露）における感覚障害および一般的な健康状態に関するすべての関連する既往歴情報を記録します。 ）、およびライフスタイル（栄養状態、喫煙、教育など）。 アクティグラフは、身体活動と睡眠の質に関するデータを収集するために採用されます。 身体パフォーマンスはモーションテクノロジーで評価されます。 さらに、社会経済的地位や精神障害、気分障害に関するデータも収集されます。 MOCA テストは、同じセッション中に被験者の認知レベルを判定するために使用されます。 30 項目の高齢者うつ病尺度 (GDS-30) は、うつ病患者を特定するために使用されます。

痛みの評価：痛みの専門家および理学療法およびリハビリテーションの専門家による身体検査。痛みの原因、重症度、性質、および日常機能と生活の質に対する痛みの影響を評価します。 痛みの強さは、11 段階の NRS (数値評価尺度) に従って評価されます。 簡易疼痛インベントリ（BPI）アンケートが患者に提出されます。 生活の質はSF-36アンケートによって評価されます。 痛みの閾値も、定量的感覚検査 (QST) によってすべての被験者で評価されます。

難聴の評価：中耳の状態をチェックするための耳鏡検査とティンパノメトリー検査。 純音聴力測定は、防音スタジオで特殊なヘッドフォンを使用して末梢 ARHL を評価するために使用されます。 音声弁別スコア (SDS) は、各耳の PTA 閾値を超える 30 dB の感覚レベルでの、音声的にバランスの取れた 10 個のイタリア語単語のリストの認識率として定義されます。 中枢聴覚二分性処理を測定する同側競合メッセージによる合成文識別（SSI-ICM）テストは、年齢に関連した CAPD を識別するために利用されます。

目の評価: すべての参加者は、次の基本的な眼科検査を受けます。1) 手動屈折と各目の最良矯正視力 (BCVA) の評価。 2）眼圧および細隙灯生体顕微鏡検査。 3) 血管造影を伴う網膜光干渉断層撮影 (OCT-A) は、瞳孔拡張後にスキャンされます。

味覚・嗅覚評価：バッテリー「スニッフィンスティック」を使用して嗅覚機能を評価します。 参加者には個別のペンが提供され、各セルについて 4 つの異なる説明を使用して匂いを分類し、説明するよう求められます。 4 つの基本的な味 (甘味、塩味、苦味、酸味) は、閾値を超える濃度の味ストリップを使用して味覚機能についてテストされます (Burghart GmbH、ヴェーデル、ドイツ)。

統計計画 サンプルサイズは、症例対照ロジックで計算されました。最も一般的ではない感覚障害 (加齢性難聴) の有病率 18% と、認知障害が観察される確率のオッズ比 (OR) 2.1 を考慮しています。以前の研究 (Sardone et al. 2020) に基づいて、信頼水準 95%、目標出力 80% の加齢性難聴の被験者を対象とすると、サンプルサイズは次のようになります。認知障害の症例は22名、軽度認知障害の症例は45名、対照コホートの場合は少なくとも151名の被験者であった。

患者は、非確率的都合のよいサンプリングに従って登録され、目標獲得数は 218 名であり、上記の包含/除外基準に従って追加および細分化されます。 研究の症例対照研究デザインを考慮すると、モデルに含まれるすべての特徴についてサンプル全体が横断的に観察されます。 イタリア地域の高齢者人口を代表するサンプル全体の割合 (15%) に準拠するため、対照を症例数 (n = 151) の少なくとも 2 倍に増やし、最も近い値を使用して症例と照合します。年齢、性別、学歴に応じた隣人テクニック。

特徴エンジニアリング:

すべてのデータは、さまざまな参加センターの研究プロジェクトに参加するすべてのユーザーが使用できるクラウドベースの入力フォームを使用して記録されます。 データはコネクタを介して感覚測定機器に直接接続され、OCT と MRI からの画像を DICOM テクノロジーで統合します。 収集に続いて、収集された変数の完全性の測定が行われます。 データセット全体の最大 30% までの変数が欠落している場合、多重代入連鎖方程式が 30% を超えて演算され、変数は分析から除外されます。 スコアの作成に寄与する各変数は、その分布を正規化し、その大きさを比較できるようにするためにスケーリングされます。 このステップは、同じモデル内の大量の変数を処理する場合、特に変数のソースが異なる場合に重要です。 脳画像は分析段階で後処理および分析され、正確な品質チェックを行った後にのみデータベースに組み込まれます。

統計分析

サンプルは、症例（認知障害の 2 つの異なる段階：MCI と認知症）と対照（どちらの状態でもない）に分けられます。 量的変数の正規分布は、コルモゴロフ・スミルノフ検定を使用して検定されます。 したがって、研究中に記録されたすべての変数と特徴の頻度とグループ間の関連性の観点から、2 つのグループの臨床的および機能的な違いが説明されます。 量的変数の正規分布は、コルモゴロフ・スミルノフ検定を使用して検定されます。 データは、連続測定の平均±標準偏差 (M±SD)、およびすべてのカテゴリ変数の頻度とパーセンテージ (%) として報告されます。 p 値ではなく効果サイズ (ES) の観点から、グループ間の実際の違いに焦点を当てるため、帰無仮説有意性検定 (NHST) に基づく統計的アプローチは使用されません。 したがって、連続変数間の ES の差は、平均間のコーエンの d の差、同様の分散の仮定に違反する場合のヘッジの g、および信頼区間を使用してそれらの ES を使用して計算されます。 関連性の大きさにおける本質的な差異を評価するために、それらの 95% 信頼区間 (CI) が計算されます。 特徴選択のためのアンサンブル機械学習アルゴリズムが採用され、Shapley 値ランキングを使用して生物学的サンプル分析から導出された各共変量の予測力がランク付けされます。 統計的および機械学習の方法:

変数を選択するには、機械学習モデルであるランダム フォレスト (RF) が使用されます。 RF は、アンサンブル手法としてバギングを使用し、個別モデルとして決定木を使用するアンサンブル モデルです。 この方法は、変数の選択と予測力の観点からのランク付けの両方が可能であり、選択された結果を最もよく分類できます。 すべての感覚は、感覚障害を構成する下位障害の数に応じて、独立した重み付けされたカテゴリとみなされます。 たとえば、視力喪失カテゴリは、各 OCT (マクロ変数障害) のカットオフ (75 パーセンタイル未満) を使用して作成されます。 すべての変数は、認知機能の低下を従属変数としてランダム フォレストに実装されます。 導き出された変数のランキング (認知機能低下の予測力の点で) は、障害の総数を分母として使用する加重平均の乗数として反転した順位を使用して各変数を重み付けするために使用されます。 アンサンブル モデルが選択されるのは、個々のモデルを組み合わせる方が柔軟性が高く (バイアスが少なく)、データの影響を受けにくい (分散が少ない) 傾向があるためです。

さらに、結果との関連性を比較するために、異なる複数の線形モデルおよび/またはロジスティック モデル (または変数に応じて他のノンパラメトリック モデル) を実行して、提案されたスコアのさまざまなレベルと認知障害との関連性を評価します。 。 さらに、感度分析を他の方法と併用して、最適なフィッティングと予測力の観点からモデルを決定します。 さまざまな共変量、特に喫煙、職業的および環境的曝露、教育/社会経済的地位、身体活動、および BMI が関連の交絡因子として使用されます。 共変量の数が多いことを考慮して、各モデルに最適なペナルティ項を見つけるためにさまざまなペナルティ回帰メタ学習器を使用する正則化回帰アプローチなど、過学習に特に注意が払われます (Mahani および Sharabiani、未確認)。