Sviluppo di un punteggio multidimensionale di deficit sensoriale basato sull'apprendimento per prevedere il deterioramento cognitivo in una coorte di anziani del Sud Italia (DEMETRA)

Background / Stato dell'arte Udito, vista, olfatto e gusto rappresentano un complesso costrutto neurale sensoriale biologicamente legato all'età (Gadkaree et al., 2016). Diversi studi hanno descritto il loro ruolo come predittori dei processi neurodegenerativi legati all’età, in particolare quelli legati al declino cognitivo (Brenowitz et al., 2020; Schubert et al., 2017). L'udito e la vista sono i più esplorati, fornendo solide prove basate sulla popolazione (Gates et al., 2010; Panza et al., 2019; Sardone, Battista, et al., 2020) e utilizzando tecnologie rivoluzionarie, come l'imaging retinico, in contesti clinici specifici per questi ultimi. Nelle sue forme periferiche e centrali, il deficit uditivo è stato considerato uno dei principali fattori di rischio modificabili per la demenza di Alzheimer (Livingston et al., 2020). Tra gli input sensoriali legati alla percezione degli eventi fisici nel corpo, nocicezione e propriocezione rappresentano un insieme di funzioni spesso sottovalutate nella loro elaborazione cognitiva. Gli studi hanno dimostrato come siano importanti non solo nella funzione globale dell'individuo anziano ma anche e soprattutto nella funzione cognitiva. Le interazioni tra processi di invecchiamento e nocicezione sono scarsamente studiate, in particolare la relazione tra dolore cronico e funzioni cognitive globali (Nadar et al., 2016). In particolare, non esistono correlazioni precise tra diverse tecnologie di analisi oggettiva delle funzioni cognitive, come la risonanza magnetica e le interazioni singole o multiple da deficit sensoriale.

Descrizione e distribuzione delle attività di ciascuna unità operativa

I principali collaboratori avranno ruoli divisi ma integrati per le finalità del progetto. In particolare si possono evidenziare due principali rami di attività, con l'elenco delle principali attività per ciascun centro di ricerca:

1. Ruolo dello studio: valutazione clinica e strumentale

   • ASL BA - Controlli di iscrizione e competenze di ricerca sulla valutazione cognitivo-comportamentale
   • Istituti Clinici Scientifici Maugeri (ICS-Maugeri): Arruolamento casi e competenze di ricerca funzionale e somato-sensoriale

2. Ruolo di studio: progettazione, modellazione ed elaborazione di funzionalità

   • IRCCS - Coordinamento studio, progettazione e analisi formale, competenze di ricerca sulle disabilità sensoriali
   • Politecnico di Bari (PoliBa) - gestione e ingegneria dei dati, elaborazione di biosegnali (OCT, elettrofisiologia, MRI) e sviluppo di architetture di apprendimento d'insieme. La valutazione dei soggetti sarà divisa tra contesto clinico (ICS Maugeri) e contesto di popolazione (ASL BARI). IRCCS "S. De Bellis" fornirà competenze sia per il perfezionamento del progetto, la creazione e il monitoraggio dei risultati finali e delle tappe fondamentali, sia per il supporto tecnologico per le misurazioni sensoriali. Infatti, la stretta collaborazione tra il Dott. Rodolfo Sardone e il PI e il Co-PI, testimoniata da numerose pubblicazioni nel campo del deficit sensoriale e del declino funzionale, garantisce una consolidata ed efficace sinergia nell'area di competenza proposta.

ICS Maugeri, ha già collaborato con il gruppo anche in altri ambiti, ma il loro ruolo in questo progetto sarà davvero innovativo. Essi avranno il compito di garantire il reclutamento di casi di individui dementi, sia con probabile demenza di Alzheimer che con demenza vascolare. Contribuiranno inoltre con l'esperienza del Dott. Pavese nell'introduzione di misure funzionali e di stile di vita da somministrare all'intero campione di soggetti. La Prof. Natoli, invece, porterà la sua esperienza nel campo della valutazione del dolore cronico, sia con scale soggettive e funzionali, sia nell'interpretazione di segnali biomedici provenienti da MRI morfologica e funzionale. Il gruppo tecnologico, guidato essenzialmente dal Politecnico di Bari, sarà responsabile sia della creazione dell'infrastruttura per la raccolta dei dati, dell'elaborazione dei segnali fisiologici (sia elettrofisiologici che di imaging retinico e MRI) e di tutte le variabili raccolte nelle popolazioni di studio. La loro esperienza e le collaborazioni sinergiche con il gruppo sono mostrate da una serie di pubblicazioni condivise.

Obiettivo specifico 1 Valutare l'associazione specifica tra diverse misure sensoriali (perdita dell'udito centrale e periferica, anomalie retiniche misurate mediante OCT, misure oggettive dell'olfatto e del gusto, dolore cronico e misure soggettive ed elettrofisiologiche della propriocezione.

Obiettivo specifico 2 Sviluppare un punteggio multidimensionale utilizzando caratteristiche sensoriali e variabili cliniche e di stile di vita per prevedere i diversi tipi di demenza (morbo di Alzheimer, demenza fronto-temporale e demenza vascolare) a diversi stadi (deterioramento cognitivo lieve e cognizione normale).

Obiettivo specifico 3 Creare una mappa connettomica delle caratteristiche morfologiche e dinamiche della risonanza magnetica dei casi di demenza e delle loro relazioni con le caratteristiche sensoriali, descrivendo le differenze di pattern rispetto ai normali controlli cognitivi.

Obiettivo del progetto sperimentale 1

Popolazione dello studio:

Questo studio longitudinale sarà condotto utilizzando un disegno caso-controllo annidato multicentrico utilizzando i dati del progetto Casa della Salute di Castellana Grotte e del Centro Clinico Neuroriabilitativo dell'ICS Maugeri - Pavia.

I casi di deterioramento cognitivo saranno selezionati dall'ICS Maugeri - Pavia, Unità di Neuroriabilitazione, e dall'Ambulatorio Neuropsicologico della Casa della Salute - ASLBA. Il gruppo di controllo cognitivo normale sarà derivato dai dati secondari del SALUS nella linea di base dell'Apulia Study. SALUS è uno studio in corso, iniziato nel 2012, su una popolazione rappresentativa di residenti anziani a Castellana Grotte (Regione Puglia, Italia meridionale). Il disegno dello studio e il metodo di raccolta dei dati sono descritti in dettaglio altrove (Sardone et al. 2021). Il campione comprendeva 2038 partecipanti anziani (65+) residenti a Castellana Grotte al basale (dal 2012 al 2014). Da questo campione verranno derivati ​​due sottocampioni: uno dei soggetti cognitivamente normali e uno con deterioramento cognitivo lieve secondo i criteri di inclusione/esclusione.

Casi: i casi inclusi riguarderanno due diversi stadi di deterioramento cognitivo: MCI e demenza.

I criteri di inclusione nel gruppo di casi MCI saranno: 1) avere almeno 65 anni al momento dell'iscrizione: 2) avere un MCI (Montreal Cognitive Assessment, test MOCA, tra 15.5-26) 3) avere un esame completo delle valutazioni cliniche, neuropsicologiche e sensoriali. I criteri di esclusione per il gruppo di casi saranno 1) non avere la capacità mentale di esprimere il consenso al follow-up; 2) hanno sviluppato tumori maligni importanti o sono sottoposti a terapie importanti potrebbero causare una perdita della funzione sensoriale o un declino cognitivo; 3) avere una diagnosi di depressione. Il numero totale di casi MCI sarà 45.

I criteri di inclusione nel gruppo dei casi di demenza saranno: 1) avere almeno 65 anni al momento dell'arruolamento: 2) avere un deterioramento cognitivo da lieve a moderato (Montreal Cognitive Assessment, test MOCA, inferiore a 15,5) avere un esame completo delle valutazioni cliniche, neuropsicologiche e sensoriali. I criteri di esclusione per il gruppo di casi saranno 1) non avere la capacità mentale di esprimere il consenso al follow-up; 2) hanno sviluppato tumori maligni importanti o sono sottoposti a terapie importanti che potrebbero causare una perdita della funzione sensoriale o un deterioramento cognitivo; 3) avere una diagnosi di depressione. Il numero totale di casi di demenza sarà 22 (tra tutti i siti di studio).

Coorte di controllo: I criteri di inclusione per il gruppo di coorte di controllo saranno: 1) avere almeno 65 anni al momento dell'arruolamento: 2) avere un esame completo delle valutazioni cliniche, neuropsicologiche e sensoriali 3) non avere conoscenze cognitive deterioramento (misurato utilizzando MOCA maggiore di 26). Il numero totale di controlli sarà almeno 151 (considerando la ripartizione 1:5).

Metodi: I dati oftalmologici, audiologici, fisici, sensoriali (olfattivi e gustativi), dolorifici e cognitivi derivati ​​dall'esame in ogni momento di valutazione verranno registrati utilizzando un modulo di immissione dati basato su cloud, associando ogni misura e variabile quantitativa a un codice radice per ogni soggetto esaminato. Maggiori dettagli sono nella sezione “Modalità di raccolta dei dati”.

Obiettivo del disegno sperimentale 2 Tutti i dati derivati ​​dall'esame in ogni momento di valutazione verranno registrati utilizzando un modulo di immissione dati basato su cloud, associando ogni misura e variabile quantitativa a un codice radice per ogni soggetto esaminato. I dati anagrafici (es. nome, età, sesso, indirizzo) verranno staccati dai dati clinici mediante una matrice di suddivisione con un codice di traduzione (sconosciuto ai valutatori) che collega l'anagrafica al codice soggetto.

Risultato: il declino cognitivo sarà considerato l'esito primario, in particolare la transizione per ogni soggetto da MOCA 15,5-26 a un punteggio MOCA inferiore a 15,5. Inoltre, una riduzione del punteggio MOCA del 10% sarà considerata un risultato secondario del declino cognitivo ad ogni valutazione.

Punteggio multisensoriale: il punteggio verrà calcolato utilizzando diversi approcci per consentire diverse combinazioni di analisi di sensibilità per selezionare il punteggio con il potere di previsione più accurato.

Il punteggio del fenotipo creerà una variabile ordinale che cumula ogni menomazione globale su ciascun senso (ad esempio, perdita dell'udito + perdita della vista sì\no + ipogeusia + iposmia) con una variabile da 0 a 4.

Punteggio ponderato dell'insieme: ogni senso sarà considerato una categoria ponderata indipendente a seconda del numero di sub-menomazioni che costituiscono il senso compromesso. Ad esempio, la categoria di perdita della vista verrà creata utilizzando i valori limite per ogni OCT, una macrovariabile compromessa (sotto il 25° percentile) e il valore limite per l'acuità visiva ridotta. Ogni variabile verrà implementata in un modello di machine learning Random Forest con il risultato primario come variabile dipendente. La classifica derivata (in termini di potere di previsione del declino cognitivo) delle variabili verrà utilizzata per ponderare ciascuna variabile utilizzando il rango invertito come moltiplicatore per una media ponderata utilizzando il numero totale di menomazioni come denominatore. Punteggio non supervisionato: ogni variabile continua utilizzata per misurare ciascun senso (indipendentemente dal lato compromesso per orecchie e occhi) sarà implementata in un algoritmo di rete neurale autoencoder, in grado di ridurre la dimensionalità delle variabili. Gli encoder creeranno piccoli coefficienti (codici) che spiegano l'informazione totale derivata dalle singole variabili. I codici verranno utilizzati come predittori per ciascun soggetto in ulteriori analisi.

Covariate: diverse covariate verranno utilizzate come fattori di confondimento dell'associazione, in particolare fumo, esposizione professionale e ambientale, istruzione/stato socio economico, attività fisica e BMI.

Modellazione: verranno eseguiti una serie di modelli proporzionali di Cox aggiustati e altri modelli di eventi temporali non parametrici per valutare l'associazione tra i diversi punteggi proposti e il declino cognitivo. Inoltre, l'analisi di sensibilità verrà utilizzata con diversi metodi per determinare il modello in termini di miglior adattamento e potere di previsione. A causa del numero limitato di osservazioni nei modelli e considerando l'elevato numero di covariate, sarà dedicata particolare attenzione all'overfitting, compresi i modelli di regressione regolarizzati.

Obiettivo del progetto sperimentale 3

Acquisizione ed elaborazione della risonanza magnetica cerebrale: un sottocampione dei partecipanti verrà sottoposto a una scansione MRI senza contrasto su uno scanner 3T. I soggetti già arruolati nello studio saranno selezionati secondo i seguenti criteri:

n.5 con diagnosi di disturbo dell'elaborazione uditiva centrale n.5 con disturbo dell'elaborazione uditiva centrale e deterioramento cognitivo (MOCA inferiore a 17,5) n. 5 solo con deficit cognitivo (MOCA inferiore a 17,5) n. 15 controlli uditivi e cognitivi normali Lo scopo di questo sottostudio sarà la descrizione delle differenze morfologiche tra i quattro piccoli gruppi utilizzando l'estrazione di caratteristiche di apprendimento automatico supervisionato e non supervisionato e metodi di apprendimento statistico non parametrico. Le differenze dovrebbero creare nuove conoscenze sulle interazioni strutturali del cervello tra funzioni cognitive e uditive nei soggetti più anziani.

I controlli verranno arruolati tutti tra i controlli della sede di Bari, ed i casi tra Bari e Pavia, secondo un campionamento di convenienza fino al raggiungimento dell'obiettivo di arruolamento.

Il protocollo MRI includerà una sequenza pesata in T1, una sequenza pesata in densità protonica, una sequenza FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) e una sequenza gradient echo pesata in T2¿. Per tutte le sequenze, lo spessore della sezione sarà 1,6 mm (riempimento zero fino a 0,8 mm), ad eccezione della sequenza FLAIR per la quale sarà 2,5 mm. Un metodo automatizzato di classificazione del tessuto cerebrale, basato su un algoritmo di classificazione del vicino più vicino, verrà utilizzato per quantificare quanto segue: volume intracranico totale (ICV), volume totale del cervello, volume della materia grigia (GM), sostanza bianca (WM) volume e volume del liquido cerebrospinale (in mm3).

La morfometria basata su voxel (VBM) sarà eseguita secondo un protocollo VBM ottimizzato. La libreria software FMRIB (FSL) verrà utilizzata per l'elaborazione dei dati VBM e tutte le mappe di densità GM e WM saranno registrate in modo non lineare sul modello standard ICBM MNI152 GM e WM (Montreal Neurological Institute) con un 1 mm × 1 mm × 1 risoluzione voxel mm. Successivamente, a tutte le immagini verrà applicata una procedura di modulazione spaziale e smoothing con un nucleo gaussiano isotropo da 3 mm (FWHM 8 mm) (Ikram et al. 2015).

Modalità di raccolta dei dati I dati anagrafici (es. nome, età, sesso, indirizzo) verranno staccati dai dati clinici mediante una matrice di suddivisione con un codice di traduzione (sconosciuto ai valutatori) che collega l'anagrafica al codice soggetto. Il gruppo di ricerca di POLIBA progetterà, svilupperà e implementerà un sistema interattivo complessivo, comprendente interfacce per l'estrazione dei dati, algoritmi di intelligenza artificiale (AI) per l'analisi dei dati, interfacce utente per la visualizzazione dei dati e l'interazione per i dati sopra menzionati. POLIBA adotterà un approccio Human-Centred Design [ISO9241-210], coinvolgendo così attivamente gli altri partner nelle attività iterative di analisi dei requisiti e progettazione di prototipi di sistemi di complessità incrementale. POLIBA studierà anche algoritmi di raccomandazione per la composizione dei dati, conformi alla privacy, provenienti da fonti eterogenee e algoritmi di intelligenza artificiale per l'analisi dei dati. POLIBA identificherà le caratteristiche di visualizzazione basate su meccanismi sensoriali/percettivi che consentono una visualizzazione, presentazione e interazione più efficace.

Valutazione di laboratorio: i campioni di sangue verranno raccolti da tutti i partecipanti e analizzati per biomarcatori infiammatori e metabolici.

Valutazione fisica e cognitiva: i soggetti saranno sottoposti a un esame fisico da parte di un medico che documenterà tutte le informazioni anamnestiche pertinenti relative al deterioramento sensoriale e alla salute generale, in particolare nell'ambiente lavorativo o iatrogeno (ad esempio, esposizione a sostanze ototossiche, radiazioni ottiche e/o ionizzanti ) e stile di vita (ad esempio, stato nutrizionale, fumo, istruzione). Verranno utilizzati degli actigrafi per raccogliere dati sull'attività fisica e sulla qualità del sonno. La prestazione fisica sarà valutata con tecnologie del movimento. Verranno inoltre raccolti dati sullo stato socioeconomico e sui disturbi mentali e dell'umore. Il test MOCA verrà utilizzato per determinare il livello cognitivo dei soggetti durante la stessa sessione. La scala di depressione geriatrica a 30 elementi (GDS-30) verrà utilizzata per identificare gli individui affetti da depressione.

Valutazione del dolore: esame fisico da parte di uno specialista del dolore e di uno specialista in medicina fisica e riabilitazione che valuterà la causa, la gravità e la natura del dolore e i suoi effetti sulla funzione quotidiana e sulla qualità della vita. L'intensità del dolore sarà valutata secondo la NRS (Scala di Valutazione Numerica) a 11 punti. Il questionario Brief Pain Inventory (BPI) sarà sottoposto ai pazienti. La qualità della vita sarà valutata mediante il questionario SF-36. Le soglie del dolore saranno inoltre valutate in tutti i soggetti mediante test sensoriali quantitativi (QST).

Valutazione della perdita uditiva: esame otoscopico e timpanometrico per verificare le condizioni dell'orecchio medio. L'audiometria tonale pura verrà utilizzata per valutare l'ARHL periferico in uno studio insonorizzato con cuffie specializzate. Lo Speech Discrimination Score (SDS) sarà definito come la percentuale di riconoscimento di un elenco di 10 parole italiane foneticamente bilanciate ad un livello di sensazione di 30 dB sopra la soglia PTA per ciascun orecchio. Il test SSI-ICM (Sintetic Frase Identification With Ipsilateral Competitive Message), che misura l'elaborazione dicotica uditiva centrale, verrà utilizzato per identificare la CAPD correlata all'età.

Valutazione della vista: ogni partecipante sarà sottoposto ad un esame oftalmologico di base: 1) Refrazione manuale e valutazione dell'acuità visiva meglio corretta (BCVA) di ciascun occhio; 2) pressione intraoculare e biomicroscopia con lampada a fessura; 3) La tomografia retinica a coerenza ottica con angiografia (OCT-A) verrà scansionata dopo la dilatazione della pupilla.

Valutazione del gusto e dell'olfatto: La funzione olfattiva verrà valutata utilizzando la batteria "Sniffin' Sticks". Ai partecipanti verranno fornite penne individuali, ai quali verrà poi chiesto di classificare e descrivere gli odori utilizzando quattro descrizioni distinte per ciascuna cella. I quattro gusti fondamentali (dolce, salato, amaro e acido) saranno testati per la funzione gustativa con strisce gusto a concentrazioni superiori alla soglia (Burghart GmbH, Wedel, Germania).

Piano statistico La dimensione del campione è stata calcolata in una logica caso-controllo: considerando la prevalenza del meno comune deficit sensoriale (ipoacusia legata all'età) del 18% e un odds ratio (OR) di 2,1 per la probabilità di osservare un deficit cognitivo in soggetti con perdita dell'udito legata all'età con un livello di confidenza del 95% e una potenza desiderata dell'80%, sulla base del nostro studio precedente (Sardone et al. 2020), la dimensione del campione sarà di 22 casi di deterioramento cognitivo e 45 disturbi cognitivi lievi per i casi e almeno 151 soggetti per la coorte di controllo.

I pazienti verranno arruolati secondo un campionamento di convenienza non probabilistico con un target di arruolamento di 218 pazienti, inclusi e suddivisi secondo i criteri di inclusione/esclusione sopra descritti. Dato il disegno di ricerca caso-controllo dello studio, l'intero campione sarà osservato in modo trasversale per tutte le caratteristiche incluse nel modello. Per rispettare la proporzione dell'intero campione rappresentativo (15%) della popolazione anziana di una regione italiana, aumenteremo i controlli ad almeno 2 volte il numero di casi (n = 151), abbinati ai casi utilizzando il valore più vicino tecnica del vicino per età, sesso e istruzione.

Ingegneria delle caratteristiche:

Tutti i dati verranno registrati utilizzando moduli di input basati su cloud che potranno essere utilizzati da tutti gli utenti che partecipano al progetto di ricerca nei vari centri partecipanti. I dati verranno interfacciati tramite connettori direttamente alle apparecchiature di misurazione sensoriale e integreranno le immagini da OCT e MRI con la tecnologia DICOM. Successivamente alla raccolta verranno effettuate misurazioni della completezza delle variabili raccolte. In caso di mancanza di una variabile fino al 30% dell'intero set di dati, l'equazione della catena di imputazione multipla verrà utilizzata sopra il 30% e le variabili verranno escluse dall'analisi. Ciascuna variabile che concorrerà alla creazione del punteggio verrà scalata in modo da normalizzare la sua distribuzione e renderne comparabili le grandezze. Questo passaggio è fondamentale nella gestione di grandi quantità di variabili nello stesso modello, soprattutto se provengono da origini diverse. Le immagini cerebrali verranno post-elaborate e analizzate in fase di analisi, e verranno inserite nel database solo dopo un accurato controllo di qualità.

Analisi statistica

Il campione sarà diviso in casi (due diversi stadi di deterioramento cognitivo: MCI e demenza) e controlli (nessuna delle due condizioni). Le distribuzioni normali delle variabili quantitative saranno testate utilizzando il test di Kolmogorov-Smirnov. Verranno pertanto descritte le differenze cliniche e funzionali per i due gruppi in termini di frequenza e associazioni tra i gruppi per tutte le variabili e le caratteristiche registrate durante lo studio. Le distribuzioni normali delle variabili quantitative saranno testate utilizzando il test di Kolmogorov¿Smirnov. I dati verranno riportati come media ± deviazioni standard (M ± SD) per misure continue e frequenza e percentuali (%) per tutte le variabili categoriali. Al fine di concentrarsi sulle differenze pratiche tra i gruppi, in termini di dimensione dell'effetto (ES) anziché di valori p, non verrà utilizzato un approccio statistico basato sul test di significatività dell'ipotesi nulla (NHST). Pertanto le differenze ES tra variabili continue saranno calcolate utilizzando la differenza d di Cohen tra medie, la g di Hedge quando l'assunzione di una varianza simile sarà violata, e la loro ES utilizzando gli intervalli di confidenza. I loro intervalli di confidenza (CI) al 95% saranno calcolati per valutare le differenze essenziali nell'entità dell'associazione. Verrà adottato un algoritmo di apprendimento automatico d'insieme per la selezione delle caratteristiche per classificare il potere predittivo di ciascuna covariata derivata dall'analisi del campione biologico utilizzando una classificazione dei valori di Shapley. Metodi statistici e di machine learning:

Per selezionare le variabili verrà utilizzato un modello di machine learning: la Random Forest (RF). L'RF è un modello d'insieme che utilizza il bagging come metodo d'insieme e un albero decisionale come modello individuale. Questo metodo è in grado sia di selezionare le variabili sia di classificarle in termini di potere di previsione e soprattutto di classificare il risultato selezionato. Ogni senso sarà considerato una categoria ponderata indipendente a seconda del numero di sub-menomazioni che costituiscono il senso compromesso. Ad esempio, la categoria di perdita della vista verrà creata utilizzando i valori limite per ogni macrovariabile OCT compromessa (sotto il 75° percentile). Ogni variabile verrà implementata in una Random Forest con il declino cognitivo come variabile dipendente. La classifica derivata (in termini di potere di previsione del declino cognitivo) delle variabili verrà utilizzata per ponderare ciascuna variabile utilizzando il rango invertito come moltiplicatore per una media ponderata utilizzando il numero totale di menomazioni come denominatore. Il modello ensemble sarà selezionato perché la combinazione di modelli individuali tende ad essere più flessibile (meno bias) e meno sensibile ai dati (meno varianza).

Inoltre, per confrontare l'associazione con l'esito, verranno utilizzati diversi modelli multipli lineari e/o logistici (o altri modelli non parametrici, a seconda delle variabili) per valutare l'associazione tra i diversi livelli dei punteggi proposti e il deterioramento cognitivo . Inoltre, l'analisi di sensibilità verrà utilizzata con altri metodi per determinare il modello in termini di miglior adattamento e potere di previsione. Verranno utilizzate diverse covariate come fattori di confondimento dell'associazione, in particolare il fumo, l'esposizione professionale e ambientale, l'istruzione/lo stato socioeconomico, l'attività fisica e il BMI. Considerando l'elevato numero di covariate, sarà dedicata particolare attenzione all'overfitting, incluso un approccio di regressione regolarizzato utilizzando diversi meta-learner di regressione delle penalità per trovare il miglior termine di penalità per ciascun modello (Mahani e Sharabiani, n.d.).