Разработка многомерной шкалы сенсорных нарушений на основе ансамблевого обучения для прогнозирования когнитивных нарушений в группе пожилых людей на юге Италии (DEMETRA)

Предыстория/современное состояние Слух, зрение, обоняние и вкус представляют собой сложную сенсорную нейронную конструкцию, биологически связанную с возрастом (Gadkaree et al., 2016). В нескольких исследованиях описана их роль в качестве предикторов возрастных нейродегенеративных процессов, особенно тех, которые связаны со снижением когнитивных функций (Brenowitz et al., 2020; Schubert et al., 2017). Слух и зрение являются наиболее изученными, что дает надежные данные на популяционной основе (Gates et al., 2010; Panza et al., 2019; Sardone, Battista, et al., 2020) и использует новаторские технологии, такие как визуализация сетчатки, в конкретные клинические условия для последнего. В своих периферических и центральных формах нарушение слуха считается одним из основных модифицируемых факторов риска деменции Альцгеймера (Livingston et al., 2020). Среди сенсорных сигналов, связанных с восприятием физических событий в организме, ноцицепция и проприоцепция представляют собой набор функций, которые часто недооцениваются при их когнитивной обработке. Исследования показали, насколько они важны не только для общей функции пожилого человека, но также и особенно для когнитивной функции. Взаимодействие между процессами старения и ноцицепцией изучено плохо, особенно связь между хронической болью и глобальными когнитивными функциями (Nadar et al., 2016). В частности, не существует точных корреляций между различными технологиями анализа объективных когнитивных функций, такими как МРТ, и одиночными или множественными взаимодействиями, связанными с сенсорными нарушениями.

Описание и распределение деятельности каждого операционного подразделения

Главные сотрудники будут иметь разделенные, но интегрированные роли для достижения целей проекта. В частности, можно выделить два основных направления деятельности с перечнем основных направлений деятельности для каждого исследовательского центра:

1. Роль исследования: клиническая и инструментальная оценка

   • ASL BA - Контроль зачисления и опыт исследований в области когнитивно-поведенческой оценки
   • Научно-клинические институты Могери (ICS-Маугери): регистрация случаев и экспертиза функциональных и соматосенсорных исследований.

2. Роль исследования: проектирование, моделирование и разработка функций.

   • IRCCS - Координация исследований, дизайн и формальный анализ, экспертиза исследований сенсорных нарушений
   • Политехнический университет Бари (PoliBa) - управление данными и инженерия, обработка биосигналов (ОКТ, электрофизиология, МРТ) и разработка архитектуры ансамблевого обучения. Оценка предметов будет разделена на клинические условия (ICS Maugeri) и популяционные условия (ASL BARI). ИРЦКС «С. Де Беллис» предоставит экспертные знания как для доработки дизайна, создания и мониторинга результатов и основных этапов, так и для технологической поддержки сенсорных измерений. Фактически, тесное сотрудничество между доктором Родольфо Сардоне и PI и Co-PI, о котором свидетельствуют многочисленные публикации в области сенсорных нарушений и функциональных нарушений, обеспечивает устоявшуюся и эффективную синергию в предлагаемой области знаний.

ICS Maugeri также уже сотрудничала с группой в других областях, но их роль в этом проекте будет поистине инновационной. Они будут нести ответственность за обеспечение набора пациентов с деменцией, будь то с вероятной деменцией Альцгеймера или сосудистой деменцией. Они также внесут свой вклад в опыт доктора Павезе во внедрении функциональных показателей и показателей образа жизни для всей выборки субъектов. Профессор Натоли, с другой стороны, поделится своим опытом в области оценки хронической боли как с использованием субъективных и функциональных шкал, так и в интерпретации биомедицинских сигналов морфологической и функциональной МРТ. Технологическая группа, возглавляемая Политехническим институтом Бари, будет отвечать как за создание инфраструктуры для сбора данных, так и за обработку физиологических сигналов (как электрофизиологических, так и изображений сетчатки и МРТ), а также за все переменные, собранные в исследуемой популяции. Их опыт и синергетическое сотрудничество с группой продемонстрированы в серии общих публикаций.

Конкретная цель 1. Оценить конкретную связь между различными сенсорными показателями (центральная и периферическая потеря слуха, нарушения сетчатки, измеренные с помощью ОКТ, объективные показатели обоняния и вкуса, хроническая боль, а также субъективные и электрофизиологические показатели проприоцепции).

Конкретная цель 2. Разработать многомерную шкалу с использованием сенсорных особенностей, клинических показателей и переменных образа жизни для прогнозирования различных типов деменции (болезнь Альцгеймера, лобно-височная деменция и сосудистая деменция) на разных стадиях (легкие когнитивные нарушения и нормальное познание).

Конкретная цель 3. Создать коннектомную карту морфологических и динамических особенностей МРТ случаев деменции и их взаимосвязей с сенсорными особенностями, описывающую различия в паттернах по сравнению с нормальными когнитивными средствами контроля.

Экспериментально-конструкторская цель 1

Исследуемая популяция:

Это лонгитюдное исследование будет проводиться с использованием многоцентровой поперечной схемы «случай-контроль» с использованием данных проекта Casa della Salute в Кастеллана-Гротте и Клинического нейрореабилитационного центра ICS Maugeri - Павия.

Случаи когнитивных нарушений будут отобраны из отделения нейрореабилитации ICS Maugeri - Павия и из отделения нейропсихологической амбулаторной помощи Casa della Salute - ASLBA. Когнитивно-нормальная контрольная группа будет получена на основе вторичных данных SALUS в базовом исследовании Апулии. SALUS — это продолжающееся исследование, начатое в 2012 году на репрезентативной популяции пожилых жителей Кастеллана-Гротте (регион Апулия, Южная Италия). Дизайн исследования и метод сбора данных подробно описаны в другом месте (Sardone et al. 2021). Выборка включала 2038 участников из пожилых (65+) жителей Кастеллана-Гротте на исходном уровне (2012–2014 гг.). Из этой выборки будут получены две подвыборки: одна из когнитивно нормальных субъектов и одна с легкими когнитивными нарушениями в соответствии с критериями включения/исключения.

Случаи: Включенные случаи будут относиться к двум различным стадиям когнитивных нарушений: MCI и деменции.

Критериями включения в группу случаев MCI будут: 1) быть не моложе 65 лет на момент регистрации: 2) иметь MCI (Монреальская когнитивная оценка, тест MOCA, от 15,5 до 26 лет) 3) иметь полное обследование клинических, нейропсихологических и сенсорных оценок. Критериями исключения для группы случаев будут: 1) отсутствие умственных способностей выразить согласие при последующем наблюдении; 2) у них развились серьезные злокачественные новообразования или они прошли серьезное лечение, которое может привести к потере сенсорной функции или снижению когнитивных функций; 3) поставить диагноз «депрессия». Общее количество случаев МРП составит 45.

Критериями включения в группу случаев деменции будут: 1) быть не моложе 65 лет на момент включения: 2) иметь легкие или умеренные когнитивные нарушения (Монреальская когнитивная оценка, тест MOCA, ниже 15,5) иметь полное обследование клинических, нейропсихологических и сенсорных оценок. Критериями исключения для группы случаев будут: 1) отсутствие умственных способностей выразить согласие при последующем наблюдении; 2) у которых развились серьезные злокачественные новообразования или они прошли серьезное лечение, которое может привести к потере сенсорной функции или когнитивным нарушениям; 3) поставить диагноз «депрессия». Общее количество случаев деменции составит 22 (среди всех исследовательских центров).

Контрольная когорта: Критериями включения в контрольную когортную группу будут: 1) быть не моложе 65 лет на момент зачисления: 2) пройти полное клиническое, нейропсихологическое и сенсорное обследование 3) не иметь когнитивных способностей ухудшение (измеряется с помощью MOCA больше 26). Общее количество элементов управления будет не менее 151 (с учетом распределения 1:5).

Методы: офтальмологические, аудиологические, физические, сенсорные (обонятельные и вкусовые), болевые и когнитивные данные, полученные в результате обследования в каждый момент оценки, будут записываться с использованием облачной формы ввода данных, связывающей каждый показатель и количественную переменную с корневым кодом для каждый предмет рассмотрен. Подробности – в разделе «Методы сбора данных».

Цель планирования эксперимента 2. Все данные, полученные в результате обследования в каждый момент оценки, будут записываться с использованием облачной формы ввода данных, связывающей каждую меру и количественную переменную с корневым кодом для каждого исследуемого субъекта. Персональные данные (например, имя, возраст, пол, адрес) будут отделены от клинических данных с использованием матрицы подразделения с кодом перевода (неизвестным оценщикам), который связывает основные данные с кодом субъекта.

Результат: Снижение когнитивных функций будет считаться основным результатом, в частности, переход каждого субъекта от MOCA 15,5–26 к баллу MOCA ниже 15,5. Кроме того, снижение балла MOCA на 10% будет считаться вторичным результатом снижения когнитивных функций при каждой оценке.

Мультисенсорная оценка: оценка будет рассчитываться с использованием различных подходов, что позволит использовать различные комбинации анализа чувствительности для выбора оценки с наиболее точной прогнозирующей способностью.

Оценка фенотипа создаст порядковую переменную, которая суммирует все глобальные нарушения каждого чувства (например, потеря слуха + потеря зрения да\нет + гипогевзия + гипосмия) с переменной от 0 до 4.

Взвешенная оценка по ансамблю: Каждое чувство будет считаться независимой взвешенной категорией в зависимости от количества субнарушений, составляющих нарушенное чувство. Например, категория потери зрения будет создана с использованием пороговых значений для каждой ОКТ — нарушения макропеременной (ниже 25-го процентиля) и порогового значения низкой остроты зрения. Каждая переменная будет реализована в модели машинного обучения «Случайный лес», где основной результат будет являться зависимой переменной. Произведенный рейтинг (с точки зрения прогнозируемой способности снижения когнитивных функций) переменных будет использоваться для взвешивания каждой переменной с использованием инвертированного ранга в качестве множителя для средневзвешенного значения с использованием общего количества нарушений в качестве знаменателя. Неконтролируемая оценка: каждая непрерывная переменная, используемая для измерения каждого чувства (независимо от поврежденной стороны для ушей и глаз), будет реализована в алгоритме нейронной сети автокодировщика, способном уменьшить размерность переменных. Кодировщики будут создавать небольшие коэффициенты (коды), объясняющие общую информацию, полученную из отдельных переменных. Коды будут использоваться в качестве предикторов для каждого субъекта в дальнейшем анализе.

Ковариаты: в качестве факторов, искажающих связь, будут использоваться различные ковариаты, в частности, курение, профессиональное воздействие и воздействие окружающей среды, образование/социально-экономический статус, физическая активность и ИМТ.

Моделирование: Для оценки связи между различными предложенными оценками и снижением когнитивных функций будет использован ряд скорректированных пропорциональных моделей Кокса и других непараметрических моделей времени-события. Кроме того, анализ чувствительности будет использоваться с различными методами для определения модели с точки зрения наилучшего соответствия и мощности прогнозирования. Из-за небольшого количества наблюдений в моделях и большого количества ковариат особое внимание будет уделено переоснащению, включая модели регуляризованной регрессии.

Экспериментально-конструкторская цель 3

Получение и обработка МРТ головного мозга: подвыборка участников пройдет МРТ без контрастного усиления на сканере 3T. Отобранные субъекты, уже включенные в исследование, будут выбраны в соответствии со следующими критериями:

n.5 с диагнозом «расстройство центральной слуховой обработки» n.5 с центральным расстройством слуховой обработки и когнитивными нарушениями (MOCA ниже 17,5) n. 5 только с когнитивными нарушениями (MOCA ниже 17,5) n. 15 нормальных органов слуха и когнитивного контроля Целью этого подисследования будет описание морфологических различий между четырьмя небольшими группами с использованием как контролируемого, так и неконтролируемого извлечения признаков машинного обучения, а также методов непараметрического статистического обучения. Эти различия должны создать новые знания о структурных взаимодействиях мозга между когнитивными и слуховыми функциями у пожилых людей.

Все контрольные группы будут зарегистрированы в контрольных центрах Бари, а также в случаях между Бари и Павией, в соответствии с удобной выборкой до достижения цели регистрации.

Протокол МРТ будет включать в себя последовательность, взвешенную по Т1, последовательность, взвешенную по протонной плотности, последовательность инверсионного восстановления с ослаблением жидкости (FLAIR) и последовательность градиентного эхо, взвешенного по Т2¿. Для всех последовательностей толщина среза составит 1,6 мм (дополненная нулями до 0,8 мм), за исключением последовательности FLAIR, для которой она будет равна 2,5 мм. Автоматизированный метод классификации тканей головного мозга, основанный на алгоритме классификатора k-ближайшего соседа, будет использоваться для количественной оценки следующего: общий внутричерепной объем (ICV), общий объем мозга, объем серого вещества (GM), белого вещества (WM). объем и объем спинномозговой жидкости (в мм3).

Морфометрия на основе вокселей (VBM) будет выполняться в соответствии с оптимизированным протоколом VBM. Библиотека программного обеспечения FMRIB (FSL) будет использоваться для обработки данных VBM, а все карты плотности GM и WM будут нелинейно зарегистрированы в стандартном шаблоне ICBM MNI152 GM и WM (Монреальский неврологический институт) с размером 1 мм × 1 мм × 1. разрешение воксела мм. Впоследствии ко всем изображениям будет применена процедура пространственной модуляции и сглаживания с изотропным гауссовским ядром шириной 3 мм (FWHM 8 мм) (Икрам и др., 2015).

Методы сбора данных Персональные данные (например, имя, возраст, пол, адрес) будут отделены от клинических данных с использованием матрицы подразделений с кодом перевода (неизвестным оценщикам), который связывает основные данные с кодом субъекта. Исследовательская группа из POLIBA спроектирует, разработает и внедрит общую интерактивную систему, включая интерфейсы для извлечения данных, алгоритмы искусственного интеллекта (ИИ) для анализа данных, пользовательские интерфейсы для визуализации данных и взаимодействия с вышеупомянутыми данными. POLIBA примет подход к проектированию, ориентированный на человека [ISO9241-210], тем самым активно вовлекая других партнеров в итеративную деятельность по анализу требований и разработке прототипов систем возрастающей сложности. POLIBA также изучит алгоритмы рекомендаций для составления данных, соответствующие требованиям конфиденциальности, из разнородных источников и алгоритмы искусственного интеллекта для анализа данных. POLIBA определит характеристики визуализации на основе сенсорных/перцептивных механизмов, которые обеспечивают более эффективную визуализацию, представление и взаимодействие.

Лабораторная оценка: у всех участников будут взяты образцы крови и проанализированы на наличие воспалительных и метаболических биомаркеров.

Физическая и когнитивная оценка: Субъекты пройдут медицинский осмотр у врача, который задокументирует всю соответствующую анамнестическую информацию, касающуюся сенсорных нарушений и общего состояния здоровья, особенно в профессиональной или ятрогенной среде (например, воздействие ототоксических веществ, оптического и/или ионизирующего излучения). ) и образ жизни (например, состояние питания, курение, образование). Актиграфы будут внедрены для сбора данных о физической активности и качестве сна. Физические показатели будут оцениваться с помощью технологий движения. Далее будут собраны данные о социально-экономическом статусе, психических расстройствах и расстройствах настроения. Тест MOCA будет использоваться для определения когнитивного уровня испытуемых во время одного и того же сеанса. Гериатрическая шкала депрессии из 30 пунктов (GDS-30) будет использоваться для выявления людей с депрессией.

Оценка боли: физическое обследование специалистом по боли и специалистом по физической медицине и реабилитации, который оценит причину, тяжесть и характер боли, а также ее влияние на повседневную деятельность и качество жизни. Интенсивность боли будет оцениваться по 11-балльной шкале NRS (числовая рейтинговая шкала). Пациентам будет предоставлена ​​анкета «Краткий опросник боли» (BPI). Качество жизни будет оцениваться по опроснику SF-36. Болевые пороги также будут оцениваться у всех субъектов с помощью количественного сенсорного тестирования (QST).

Оценка потери слуха: отоскопическое и тимпанометрическое исследование для проверки состояния среднего уха. Чистотональная аудиометрия будет использоваться для оценки периферической ОРХЛ в звукоизолированной студии со специализированными наушниками. Показатель речевой дискриминации (SDS) будет определяться как процент распознавания списка из 10 фонетически сбалансированных итальянских слов при уровне ощущения на 30 дБ сверх порога PTA для каждого уха. Тест «Идентификация синтетического предложения с ипсилатеральным конкурентным сообщением» (SSI-ICM), который измеряет центральную слуховую дихотическую обработку, будет использоваться для выявления возрастной ПАПД.

Оценка зрения: каждый участник пройдет базовое офтальмологическое обследование: 1) мануальная рефракция и оценка остроты зрения с наилучшей коррекцией (BCVA) каждого глаза; 2) внутриглазное давление и биомикроскопия на щелевой лампе; 3) Оптическая когерентная томография сетчатки с ангиографией (ОКТ-А) будет сканироваться после расширения зрачка.

Оценка вкуса и обоняния: обонятельную функцию оценивают с помощью батареи «Нюхающие палочки». Участникам будут предоставлены индивидуальные ручки, а затем их попросят классифицировать и описать запахи, используя четыре различных описания для каждой клетки. Вкусовые функции четырех основных вкусов (сладкого, соленого, горького и кислого) будут проверять с помощью вкусовых полосок при концентрациях выше порогового значения (Burghart GmbH, Ведель, Германия).

Статистический план Размер выборки был рассчитан по схеме «случай-контроль»: учитывая распространенность наименее распространенного сенсорного нарушения (возрастная потеря слуха) 18% и отношение шансов (ОШ) 2,1 для вероятности наблюдения когнитивных нарушений у у субъектов с возрастной потерей слуха с уровнем достоверности 95% и желаемой мощностью 80%, на основании нашего предыдущего исследования (Сардоне и др., 2020), размер выборки будет состоять из 22 случаев когнитивных нарушений и 45 легких когнитивных нарушений в этих случаях и не менее 151 субъекта в контрольной группе.

Пациенты будут набраны в соответствии с невероятностной удобной выборкой с целевым набором 218 пациентов, включенных и подразделенных в соответствии с критериями включения/исключения, описанными выше. Учитывая структуру исследования «случай-контроль», вся выборка будет подвергаться поперечному сечению по всем признакам, включенным в модель. Чтобы соблюсти долю всей выборки, которая является репрезентативной (15%) для пожилого населения итальянского региона, мы увеличим контрольные показатели, по крайней мере, в 2 раза превышающие количество случаев (n = 151), сопоставленных со случаями, используя ближайшие соседская методика по возрасту, полу и образованию.

Особенности проектирования:

Все данные будут записываться с использованием облачных форм ввода, которые смогут использовать все пользователи, участвующие в исследовательском проекте в различных участвующих центрах. Данные будут передаваться через разъемы непосредственно к сенсорно-измерительному оборудованию и объединять изображения ОКТ и МРТ с технологией DICOM. После сбора будут проведены измерения полноты собранных переменных. В случае отсутствия переменной в размере до 30% от всего набора данных будет использоваться уравнение цепочки множественного вменения. При превышении 30% переменные будут исключены из анализа. Каждая переменная, которая будет способствовать созданию оценки, будет масштабироваться, чтобы нормализовать ее распределение и сделать ее величины сопоставимыми. Этот шаг имеет решающее значение при работе с большим количеством переменных в одной модели, особенно если они имеют разные источники. Изображения мозга будут подвергнуты постобработке и анализу на этапе анализа и будут включены в базу данных только после точной проверки качества.

Статистический анализ

Выборка будет разделена на случаи (две разные стадии когнитивных нарушений: MCI и деменция) и контрольную группу (ни одно состояние). Нормальные распределения количественных переменных будут проверены с помощью теста Колмогорова-Смирнова. Таким образом, клинические и функциональные различия будут описаны для двух групп с точки зрения частоты и связей между группами для всех переменных и особенностей, зарегистрированных во время исследования. Нормальные распределения количественных переменных будут проверены с использованием критерия Колмогорова-Смирнова. Данные будут представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение (M ± SD) для непрерывных измерений, а также частоты и процентов (%) для всех категориальных переменных. Чтобы сосредоточиться на практических различиях между группами с точки зрения размера эффекта (ES) вместо значений p, статистический подход, основанный на тесте значимости нулевой гипотезы (NHST), не будет использоваться. Поэтому различия ES между непрерывными переменными будут рассчитываться с использованием разницы между средними d Коэна, g Хеджа, когда предположение об аналогичной дисперсии будет нарушено, и их ES с использованием доверительных интервалов. Их 95% доверительные интервалы (ДИ) будут рассчитаны для оценки существенных различий в величине связи. Алгоритм ансамблевого машинного обучения для выбора признаков будет принят для ранжирования предсказательной силы каждой ковариаты, полученной на основе анализа биологического образца, с использованием ранжирования значений Шепли. Статистические методы и методы машинного обучения:

Для выбора переменных будет использоваться модель машинного обучения: случайный лес (RF). РФ представляет собой ансамблевую модель, использующую пакетирование в качестве ансамблевого метода и дерево решений в качестве индивидуальной модели. Этот метод позволяет как выбирать переменные, так и ранжировать их с точки зрения прогнозирующей способности, а также наиболее эффективно классифицировать выбранный результат. Каждое чувство будет считаться независимой взвешенной категорией в зависимости от количества субнарушений, составляющих нарушенное чувство. Например, категория потери зрения будет создана с использованием пороговых значений для каждого нарушения OCT — макропеременной (ниже 75-го процентиля). Каждая переменная будет реализована в случайном лесу со снижением когнитивных функций в качестве зависимой переменной. Произведенный рейтинг (с точки зрения прогнозируемой способности снижения когнитивных функций) переменных будет использоваться для взвешивания каждой переменной с использованием инвертированного ранга в качестве множителя для средневзвешенного значения с использованием общего количества нарушений в качестве знаменателя. Будет выбрана ансамблевая модель, поскольку объединение отдельных моделей имеет тенденцию быть более гибким (меньше систематической ошибки) и менее чувствительным к данным (меньше дисперсии).

Кроме того, чтобы сравнить связь с результатом, будут использоваться различные множественные линейные и/или логистические модели (или другие непараметрические модели, в зависимости от переменных) для оценки связи между различными уровнями предлагаемых оценок и когнитивными нарушениями. . Кроме того, анализ чувствительности будет использоваться вместе с другими методами для определения модели с точки зрения наилучшего соответствия и мощности прогнозирования. В качестве факторов, искажающих связь, будут использоваться различные ковариаты, в частности, курение, профессиональное воздействие и воздействие окружающей среды, образование/социально-экономический статус, физическая активность и ИМТ. Учитывая большое количество ковариат, особое внимание будет уделено переоснащению, включая подход регуляризованной регрессии с использованием различных мета-обучающих регрессии штрафов, чтобы найти лучший термин штрафа для каждой модели (Махани и Шарабиани, без даты).