Ontwikkeling van een op leren gebaseerde, multidimensionale score voor sensorische stoornissen om cognitieve stoornissen te voorspellen in een ouderencohort in Zuid-Italië (DEMETRA)

Achtergrond / Stand van de techniek Gehoor, gezichtsvermogen, reukzin en smaak vertegenwoordigen een complex sensorisch neuraal construct dat biologisch gekoppeld is aan leeftijd (Gadkaree et al., 2016). Verschillende onderzoeken hebben hun rol beschreven als voorspellers van leeftijdsgebonden neurodegeneratieve processen, met name die welke verband houden met cognitieve achteruitgang (Brenowitz et al., 2020; Schubert et al., 2017). Gehoor en gezichtsvermogen worden het meest onderzocht en leveren robuust, op de populatie gebaseerd bewijsmateriaal (Gates et al., 2010; Panza et al., 2019; Sardone, Battista, et al., 2020) en maken gebruik van baanbrekende technologieën, zoals beeldvorming van het netvlies, bij specifieke klinische omstandigheden voor dit laatste. In zijn perifere en centrale vormen wordt gehoorverlies beschouwd als een van de belangrijkste beïnvloedbare risicofactoren voor de ziekte van Alzheimer (Livingston et al., 2020). Van de sensorische inputs die verband houden met de perceptie van fysieke gebeurtenissen in het lichaam, vertegenwoordigen nociceptie en proprioceptie een reeks functies die vaak worden onderschat in hun cognitieve verwerking. Studies hebben aangetoond dat ze niet alleen belangrijk zijn voor het globale functioneren van het oudere individu, maar ook en vooral voor het cognitief functioneren. De interacties tussen verouderingsprocessen en nociceptie zijn slecht onderzocht, met name de relatie tussen chronische pijn en globale cognitieve functies (Nadar et al., 2016). In het bijzonder zijn er geen precieze correlaties tussen verschillende objectieve technologieën voor cognitieve functieanalyse, zoals MRI en enkele of meervoudige interacties als gevolg van zintuiglijke beperkingen.

Beschrijving en verdeling van de activiteiten van elke operationele eenheid

De belangrijkste medewerkers zullen verdeelde maar geïntegreerde rollen hebben voor de doelstellingen van het project. In het bijzonder kunnen we twee hoofdtakken van activiteiten benadrukken, met een lijst van de belangrijkste activiteiten voor elk onderzoekscentrum:

1. Studierol: klinische en instrumentele beoordeling

   • ASL BA - Beheert de inschrijving en onderzoeksexpertise op het gebied van cognitieve gedragsbeoordeling
   • Wetenschappelijke Klinische Instituten Maugeri (ICS-Maugeri): Cases-inschrijving en functionele en somato-sensoriële onderzoeksexpertise

2. Studierol: ontwerp, modellering en uitwerking van functies

   • IRCCS - Studiecoördinatie, ontwerp en formele analyse, onderzoeksexpertise op het gebied van sensorische beperkingen
   • Polytechnische Universiteit van Bari (PoliBa) - gegevensbeheer en -techniek, biosignaalverwerking (OCT, elektrofysiologie, MRI) en ontwikkeling van ensemble-leerarchitecturen. De beoordeling van het onderwerp zal worden verdeeld tussen de klinische setting (ICS Maugeri) en de populatiesetting (ASL BARI). IRCCS "S. De Bellis" zal expertise bieden voor zowel ontwerpverfijning, creatie en monitoring van deliverables en mijlpalen, als technologische ondersteuning voor gevoelsmetingen. In feite zorgt de nauwe samenwerking tussen Dr. Rodolfo Sardone en de PI en Co-PI, zoals blijkt uit talrijke publicaties op het gebied van sensorische stoornissen en functionele achteruitgang, voor een gevestigde en effectieve synergie op het voorgestelde expertisegebied.

ICS Maugeri heeft ook al op andere gebieden met de groep samengewerkt, maar hun rol in dit project zal echt innovatief zijn. Zij zullen verantwoordelijk zijn voor de rekrutering van gevallen van dementerende personen, of ze nu waarschijnlijk alzheimerdementie of vasculaire dementie hebben. Zij zullen ook de expertise van Dr. Pavese inbrengen bij het introduceren van functionele en levensstijlmaatregelen die aan de gehele steekproef van proefpersonen moeten worden toegediend. Prof. Natoli daarentegen zal haar expertise inbrengen op het gebied van chronische pijnbeoordeling, zowel met subjectieve als functionele schalen en in de interpretatie van biomedische signalen van morfologische en functionele MRI. De technologiegroep, hoofdzakelijk geleid door Bari Polytechnic, zal verantwoordelijk zijn voor zowel het creëren van de infrastructuur voor gegevensverzameling, de verwerking van fysiologische signalen (zowel elektrofysiologische als retinale beeldvorming en MRI) en alle variabelen die in de onderzoekspopulaties worden verzameld. Hun expertise en synergetische samenwerking met de groep worden tentoongesteld in een reeks gedeelde publicaties.

Specifiek doel 1 Het beoordelen van de specifieke associatie tussen verschillende sensorische metingen (centraal en perifeer gehoorverlies, netvliesafwijkingen gemeten met OCT, objectieve geur- en smaakmetingen, chronische pijn en subjectieve en elektrofysiologische proprioceptiemetingen.

Specifiek doel 2 Het ontwikkelen van een multidimensionale score met behulp van sensorische kenmerken en klinische en levensstijlvariabelen om de verschillende soorten dementie (de ziekte van Alzheimer, frontotemporale dementie en vasculaire dementie) in verschillende stadia (milde cognitieve stoornissen en normale cognitie) te voorspellen.

Specifiek doel 3 Het creëren van een connectomische kaart van de MRI-morfologische en dynamische kenmerken van de dementiegevallen en hun relaties met sensorische kenmerken, waarbij de patroonverschillen worden beschreven met betrekking tot de normale cognitiecontroles.

Experimenteel ontwerpdoel 1

Studiepopulatie:

Deze longitudinale studie zal worden uitgevoerd met behulp van een multicentrisch, cross-sectioneel genest case-control-ontwerp met behulp van gegevens van het Casa della Salute-project in Castellana Grotte en van het klinische neurorevalidatiecentrum van de ICS Maugeri - Pavia.

De gevallen van cognitieve stoornissen zullen worden geselecteerd uit de ICS Maugeri - Pavia, eenheid voor neurorevalidatie, en uit de neuropsychologische polikliniek van het Casa della Salute - ASLBA. De cognitieve normale controlegroep zal worden afgeleid van de secundaire gegevens van de SALUS in de basislijn van de Apulia Study. SALUS is een lopend onderzoek, gestart in 2012, onder een representatieve populatie oudere inwoners in Castellana Grotte (regio Puglia, Zuid-Italië). Het onderzoeksontwerp en de methode voor gegevensverzameling worden elders in detail beschreven (Sardone et al. 2021). De steekproef omvatte 2038 deelnemers van oudere (65+) bewoners van Castellana Grotte bij de basislijn (2012 tot 2014). Uit deze steekproef zullen twee substeekproeven worden afgeleid: één van de cognitief normale proefpersonen en één met milde cognitieve stoornissen volgens de inclusie-/uitsluitingscriteria.

Casussen: De opgenomen casussen betreffen twee verschillende stadia van cognitieve stoornissen: MCI en dementie.

De inclusiecriteria voor de MCI-casusgroep zijn: 1) minimaal 65 jaar oud zijn op het moment van inschrijving: 2) een MCI hebben (Montreal Cognitive Assessment, MOCA-test, tussen 15,5-26) 3) een volledig onderzoek van de klinische, neuropsychologische en sensorische evaluaties. De uitsluitingscriteria voor de casusgroep zijn: 1) niet over het mentale vermogen beschikken om bij de follow-up toestemming te geven; 2) ernstige maligniteiten hebben ontwikkeld of ingrijpende therapieën ondergaan die een verlies van de sensorische functie of cognitieve achteruitgang kunnen veroorzaken; 3) de diagnose depressie krijgen. Het totale aantal MCI-zaken zal 45 zijn.

De inclusiecriteria voor de groep dementiegevallen zijn: 1) minimaal 65 jaar oud zijn op het moment van inschrijving; 2) een milde tot matige cognitieve stoornis hebben (Montreal Cognitive Assessment, MOCA-test, lager dan 15,5) een volledig onderzoek van de klinische, neuropsychologische en sensorische evaluaties. De uitsluitingscriteria voor de casusgroep zijn: 1) niet over het mentale vermogen beschikken om bij de follow-up toestemming te geven; 2) ernstige maligniteiten hebben ontwikkeld of ingrijpende therapieën ondergaan die een verlies van de sensorische functie of cognitieve stoornissen kunnen veroorzaken; 3) de diagnose depressie krijgen. Het totale aantal gevallen van dementie zal 22 bedragen (op alle onderzoekslocaties).

Controlecohort: De inclusiecriteria voor de controlecohortgroep zijn: 1) ten minste 65 jaar oud zijn op het moment van inschrijving; 2) een volledig onderzoek ondergaan van de klinische, neuropsychologische en sensorische evaluaties; 3) geen cognitieve bijzondere waardevermindering (gemeten met behulp van MOCA groter dan 26). Het totale aantal controles zal minimaal 151 zijn (rekening houdend met een 1:5-verdeling).

Methoden: Oftalmologische, audiologische, fysieke, zintuiglijke (reuk- en smaak), pijn- en cognitieve gegevens afgeleid van het onderzoek op elk beoordelingstijdstip zullen worden geregistreerd met behulp van een cloudgebaseerd gegevensinvoerformulier, waarbij elke meting en kwantitatieve variabele wordt gekoppeld aan een basiscode voor elk onderzocht onderwerp. Meer details vindt u in de sectie "Methoden voor gegevensverzameling".

Experimenteel ontwerpdoel 2 Alle gegevens die op elk beoordelingstijdstip uit het examen worden afgeleid, worden geregistreerd met behulp van een cloudgebaseerd gegevensinvoerformulier, waarbij elke maatstaf en kwantitatieve variabele wordt gekoppeld aan een basiscode voor elk onderzocht onderwerp. De persoonlijke gegevens (bijvoorbeeld naam, leeftijd, geslacht, adres) worden losgekoppeld van de klinische gegevens met behulp van een onderverdelingsmatrix met een vertaalcode (onbekend bij de beoordelaars) die de stamgegevens aan de onderwerpcode koppelt.

Uitkomst: De cognitieve achteruitgang wordt beschouwd als de primaire uitkomst, met name de overgang voor elk onderwerp van MOCA 15,5-26 naar een MOCA-score lager dan 15,5. Bovendien zal een verlaging van de MOCA-score met 10% punten bij elke beoordeling als een secundair resultaat van cognitieve achteruitgang worden beschouwd.

Multisensorische score: de score wordt berekend met behulp van verschillende benaderingen om verschillende combinaties van gevoeligheidsanalyses mogelijk te maken om de score met de meest nauwkeurige voorspellingskracht te selecteren.

De fenotypescore creëert een ordinale variabele die elke globale beperking op elk zintuig cumuleert (bijvoorbeeld gehoorverlies + verlies van gezichtsvermogen ja\nee + hypogeusie + hyposmie) met een variabele van 0 tot 4.

Ensemble-gewogen score: Elk zintuig wordt beschouwd als een onafhankelijke gewogen categorie, afhankelijk van het aantal substoornissen waaruit het aangetaste zintuig bestaat. De categorie verlies van gezichtsvermogen zal bijvoorbeeld worden gemaakt op basis van de grenswaarden voor elke OCT: een verminderde macrovariabele (onder het 25e percentiel) en de grenswaarde voor lage gezichtsscherpte. Elke variabele zal worden geïmplementeerd in een Random Forest machine learning-model met de primaire uitkomst als een afhankelijke variabele. De afgeleide rangschikking (in termen van voorspellend vermogen voor cognitieve achteruitgang) van variabelen zal worden gebruikt om elke variabele te wegen, waarbij de omgekeerde rangschikking wordt gebruikt als vermenigvuldiger voor een gewogen gemiddelde, waarbij het totale aantal stoornissen als noemer wordt gebruikt. Unsupervised Score: elke continue variabele die wordt gebruikt om elk zintuig te meten (onafhankelijk van de aangetaste kant voor oren en ogen) zal worden geïmplementeerd in een autoencoder neuraal netwerkalgoritme, dat in staat is de dimensionaliteit van de variabelen te verminderen. De encoders zullen kleine coëfficiënten (codes) creëren die de totale informatie verklaren die is afgeleid van afzonderlijke variabelen. De codes zullen bij verdere analyse voor elk onderwerp worden gebruikt als voorspellers.

Covariaten: verschillende covariaten zullen worden gebruikt als confounders van de associatie, met name roken, beroepsmatige en omgevingsblootstelling, opleiding/sociaal-economische status, fysieke activiteit en BMI.

Modellering: Een aantal aangepaste cox-proportionele modellen en andere niet-parametrische tijd-gebeurtenismodellen zullen worden uitgevoerd om de associatie tussen de verschillende voorgestelde scores en de cognitieve achteruitgang te beoordelen. Daarnaast zal er gebruik worden gemaakt van gevoeligheidsanalyse met verschillende methoden om het model te bepalen in termen van best passende en voorspellende kracht. Vanwege het kleine aantal observaties in de modellen en gezien het grote aantal covariaten, zal bijzondere aandacht worden besteed aan overfitting, inclusief geregulariseerde regressiemodellen.

Experimenteel ontwerpdoel 3

Hersen-MRI-acquisitie en -verwerking: Een deel van de deelnemers zal een niet-contrastversterkte MRI-scan ondergaan op een 3T-scanner. Geselecteerde onderwerpen die al aan het onderzoek deelnemen, worden geselecteerd op basis van de volgende criteria:

n.5 met een centrale auditieve verwerkingsstoornis diagnose n.5 met een centrale auditieve verwerkingsstoornis en cognitieve stoornissen (MOCA lager dan 17,5) n. 5 alleen met cognitieve stoornissen (MOCA lager dan 17,5) n. Normaal gehoor en cognitieve controles Het doel van deze deelstudie zal de beschrijving zijn van morfologische verschillen tussen de vier kleine groepen, waarbij gebruik wordt gemaakt van zowel gesuperviseerde als onbewaakte machine learning-functie-extractie en niet-parametrische statistische leermethoden. De verschillen zouden nieuwe kennis moeten opleveren over de structurele herseninteracties tussen cognitie en gehoorfuncties bij oudere proefpersonen.

De controles zullen worden geregistreerd onder alle controles van het Bari-centrum en de gevallen tussen Bari en Pavia, volgens een gemakssteekproef tot het bereiken van de registratiedoelstelling.

Het MRI-protocol omvat een T1-gewogen sequentie, een protondichtheid-gewogen sequentie, een Fluid-Attenuated Inversion Recovery (FLAIR)-sequentie en een T2¿-gewogen gradiënt-echo-sequentie. Voor alle reeksen zal de plakdikte 1,6 mm zijn (zero-padded tot 0,8 mm), behalve voor de FLAIR-reeks waarvoor dit 2,5 mm zal zijn. Een geautomatiseerde classificatiemethode voor hersenweefsel, gebaseerd op een k-neighbour-classifier-algoritme, zal worden gebruikt om het volgende te kwantificeren: totaal intracraniaal volume (ICV), totaal hersenvolume, volume grijze stof (GM), witte stof (WM) volume en het volume van het hersenvocht (in mm3).

Voxel-gebaseerde morfometrie (VBM) zal worden uitgevoerd volgens een geoptimaliseerd VBM-protocol. FMRIB-softwarebibliotheek (FSL) zal worden gebruikt voor VBM-gegevensverwerking, en alle GM- en WM-dichtheidskaarten zullen niet-lineair worden geregistreerd volgens de standaard ICBM MNI152 GM- en WM-sjabloon (Montreal Neurological Institute) met een afmeting van 1 mm x 1 mm x 1 mm voxelresolutie. Vervolgens zal een ruimtelijke modulatie- en afvlakkingsprocedure met een isotrope Gauss-kernel van 3 mm (FWHM 8 mm) op alle afbeeldingen worden toegepast (Ikram et al. 2015).

Methoden voor gegevensverzameling De persoonlijke gegevens (bijvoorbeeld naam, leeftijd, geslacht, adres) zullen worden losgekoppeld van de klinische gegevens met behulp van een onderverdelingsmatrix met een vertaalcode (onbekend bij de beoordelaars) die de mastergegevens aan de onderwerpcode koppelt. De onderzoeksgroep van POLIBA gaat een algeheel interactief systeem ontwerpen, ontwikkelen en implementeren, inclusief interfaces voor data-extractie, kunstmatige intelligentie (AI)-algoritmen voor data-analyse, gebruikersinterfaces voor datavisualisatie en interactie voor de bovengenoemde data. POLIBA zal een Human-Centred Design-aanpak hanteren [ISO9241-210], waardoor de andere partners actief worden betrokken bij de iteratieve activiteiten van vereistenanalyse en ontwerp van systeemprototypes met toenemende complexiteit. POLIBA zal ook aanbevelingsalgoritmen voor datasamenstelling, privacy-compliant, uit heterogene bronnen en AI-algoritmen voor data-analyse bestuderen. POLIBA zal visualisatiekenmerken identificeren op basis van sensoriële/perceptuele mechanismen die een effectievere visualisatie, presentatie en interactie mogelijk maken.

Laboratoriumbeoordeling: Er zullen bloedmonsters worden verzameld van alle deelnemers en worden geanalyseerd op inflammatoire en metabolische biomarkers.

Fysieke en cognitieve beoordeling: De proefpersonen zullen een lichamelijk onderzoek ondergaan door een arts die alle relevante anamnestische informatie met betrekking tot zintuiglijke beperkingen en algemene gezondheid zal documenteren, met name in de beroepsmatige of iatrogene omgeving (bijvoorbeeld blootstelling aan ototoxische stoffen, optische en/of ioniserende straling ) en levensstijl (bijvoorbeeld voedingsstatus, roken, opleiding). Actigraphs zullen worden gebruikt om gegevens over fysieke activiteit en slaapkwaliteit te verzamelen. De fysieke prestaties worden geëvalueerd met bewegingstechnologieën. Verder zullen gegevens over de sociaal-economische status en mentale en stemmingsstoornissen worden verzameld. Met de MOCA-test wordt tijdens dezelfde sessie het cognitieve niveau van de proefpersoon bepaald. De uit 30 items bestaande geriatrische depressieschaal (GDS-30) zal worden gebruikt om personen met een depressie te identificeren.

Pijnbeoordeling: Lichamelijk onderzoek door een pijnspecialist en een specialist in fysische geneeskunde en revalidatie, die de oorzaak, ernst en aard van de pijn en de effecten ervan op het dagelijks functioneren en de kwaliteit van leven zullen evalueren. De pijnintensiteit zal worden geëvalueerd volgens de 11-punts NRS (Numerical Rating Scale). De Brief Pain Inventory (BPI)-vragenlijst zal aan patiënten worden voorgelegd. De kwaliteit van leven zal worden beoordeeld aan de hand van de SF-36-vragenlijst. Pijndrempels zullen bij alle proefpersonen ook worden geëvalueerd door middel van Quantitative Sensory Testing (QST).

Beoordeling van gehoorverlies: otoscopisch en tympanometrisch onderzoek om te controleren op middenooraandoeningen. Zuivere toonaudiometrie zal worden gebruikt om perifere ARHL te beoordelen in een geluiddichte studio met gespecialiseerde hoofdtelefoons. De Spraakdiscriminatiescore (SDS) wordt gedefinieerd als het herkenningspercentage van een lijst van 10 fonetisch gebalanceerde Italiaanse woorden bij een sensatieniveau van 30 dB boven de PTA-drempel voor elk oor. De Synthetic Sentence Identification With Ipsilateral Competitive Message (SSI-ICM)-test, die centrale auditieve dichotische verwerking meet, zal worden gebruikt om leeftijdsgerelateerde CAPD te identificeren.

Oogbeoordeling: Elke deelnemer ondergaat een basis-oftalmologisch onderzoek: 1) Handmatige refractie en beoordeling van de best gecorrigeerde gezichtsscherpte (BCVA) van elk oog; 2) intraoculaire druk en spleetlampbiomicroscopie; 3) De retinale optische coherentietomografie met angiografie (OCT-A) wordt gescand na pupildilatatie.

Smaak- en geurbeoordeling: De reukfunctie wordt beoordeeld met behulp van de batterij "Sniffin' Sticks". Er zullen individuele pennen aan de deelnemers worden verstrekt, die vervolgens zullen worden gevraagd de geuren te categoriseren en te beschrijven met behulp van vier verschillende beschrijvingen voor elke cel. De vier basissmaken (zoet, zout, bitter en zuur) zullen worden getest op smaakfunctie met smaakstrips bij concentraties boven de drempel (Burghart GmbH, Wedel, Duitsland).

Statistisch plan De steekproefomvang werd berekend volgens een case-control-logica: rekening houdend met de prevalentie van de minst voorkomende zintuiglijke stoornis (leeftijdsgerelateerd gehoorverlies) van 18% en een oddsratio (OR) van 2,1 voor de waarschijnlijkheid om cognitieve stoornissen waar te nemen in Bij proefpersonen met leeftijdsgerelateerd gehoorverlies, met een betrouwbaarheidsniveau van 95% en een gewenst vermogen van 80%, zal de steekproefomvang op basis van ons vorige onderzoek (Sardone et al. 2020) 22 gevallen van cognitieve stoornissen bedragen en 45 milde cognitieve stoornissen voor de gevallen en ten minste 151 proefpersonen voor het controlecohort.

Patiënten zullen worden ingeschreven volgens een niet-probabilistische gemakssteekproef met een beoogde opbouw van 218 patiënten, opgenomen en onderverdeeld volgens de hierboven beschreven inclusie-/uitsluitingscriteria. Gezien de case-control onderzoeksopzet van het onderzoek zal de gehele steekproef cross-sectioneel worden geobserveerd voor alle kenmerken die in het model zijn opgenomen. Om te voldoen aan het aandeel van de gehele steekproef dat representatief is (15%) voor de oudere bevolking van een Italiaanse regio, zullen we de controles verhogen tot minstens tweemaal het aantal gevallen (n = 151), gekoppeld aan gevallen met behulp van de dichtstbijzijnde buurtechniek voor leeftijd, geslacht en opleiding.

Functietechniek:

Alle gegevens worden vastgelegd met behulp van cloudgebaseerde invoerformulieren die kunnen worden gebruikt door alle gebruikers die deelnemen aan het onderzoeksproject in de verschillende deelnemende centra. De gegevens zullen via connectoren rechtstreeks worden gekoppeld aan meetapparatuur en zullen beelden van OCT en MRI integreren met DICOM-technologie. Na het verzamelen zullen metingen van de volledigheid van de verzamelde variabelen worden uitgevoerd. In het geval dat een variabele tot 30% van de gehele dataset ontbreekt, wordt Multiple Imputation Chain Equation toegepast boven de 30%. De variabelen worden uitgesloten van de analyse. Elke variabele die zal bijdragen aan het creëren van de score zal worden geschaald om de verdeling ervan te normaliseren en de omvang ervan vergelijkbaar te maken. Deze stap is van cruciaal belang bij het verwerken van grote hoeveelheden variabelen in hetzelfde model, vooral als ze uit verschillende bronnen komen. De hersenbeelden worden in de analysefase nabewerkt en geanalyseerd en pas na een nauwkeurige kwaliteitscontrole in de database opgenomen.

Statistische analyse

De steekproef zal worden verdeeld in gevallen (twee verschillende stadia van cognitieve stoornissen: MCI en dementie) en controles (geen van beide aandoeningen). Normale verdelingen van kwantitatieve variabelen zullen worden getest met behulp van de Kolmogorov-Smirnov-test. Daarom zullen klinische en functionele verschillen voor de twee groepen worden beschreven in termen van frequentie en associaties tussen groepen voor alle variabelen en de tijdens het onderzoek geregistreerde kenmerken. Normale verdelingen van kwantitatieve variabelen zullen worden getest met behulp van de Kolmogorov¿Smirnov-test. Gegevens worden gerapporteerd als gemiddelde ± standaardafwijkingen (M ± SD) voor continue metingen en frequentie en percentages (%) voor alle categorische variabelen. Om te focussen op de praktische verschillen tussen de groepen, in termen van effectgrootte (ES) in plaats van p-waarden, zal een statistische benadering gebaseerd op de nulhypothese-significantietest (NHST) niet worden gebruikt. Daarom zullen ES-verschillen tussen continue variabelen worden berekend met behulp van Cohen's d-verschil tussen gemiddelden, Hedge's g wanneer de aanname van een vergelijkbare variantie wordt geschonden, en hun ES met behulp van de betrouwbaarheidsintervallen. Hun 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI) zullen worden berekend om essentiële verschillen in de omvang van de associatie te beoordelen. Er zal een ensemble machine learning-algoritme voor kenmerkselectie worden toegepast om de voorspellende kracht van elke covariaat afgeleid van de biologische monsteranalyse te rangschikken met behulp van een Shapley-waardenranglijst. Statistische en machinale leermethoden:

Om variabelen te selecteren zal een machine learning-model worden gebruikt: het Random Forest (RF). De RF is een ensemblemodel dat gebruik maakt van bagging als ensemblemethode en een beslissingsboom als individueel model. Deze methode is in staat om zowel de variabelen te selecteren als om ze te rangschikken in termen van voorspellingskracht en is het meest in staat om de geselecteerde uitkomst te classificeren. Elk zintuig zal als een onafhankelijke gewogen categorie worden beschouwd, afhankelijk van het aantal substoornissen waaruit het aangetaste zintuig bestaat. De categorie verlies van gezichtsvermogen zal bijvoorbeeld worden gemaakt op basis van de grenswaarden voor elke LGO – een macrovariabele met een beperking (onder het 75e percentiel). Elke variabele wordt geïmplementeerd in een Random Forest met de cognitieve achteruitgang als afhankelijke variabele. De afgeleide rangschikking (in termen van voorspellend vermogen voor cognitieve achteruitgang) van variabelen zal worden gebruikt om elke variabele te wegen, waarbij de omgekeerde rangschikking wordt gebruikt als vermenigvuldiger voor een gewogen gemiddelde, waarbij het totale aantal stoornissen als noemer wordt gebruikt. Er zal voor een ensemblemodel worden gekozen omdat het combineren van individuele modellen doorgaans flexibeler (minder bias) en minder gegevensgevoelig (minder variantie) is.

Bovendien zullen, om de associatie met de uitkomst te vergelijken, verschillende meervoudige lineaire en/of logistieke modellen (of andere niet-parametrische modellen, afhankelijk van de variabelen) worden gebruikt om de associatie tussen de verschillende niveaus van de voorgestelde scores en de cognitieve stoornis te beoordelen. . Daarnaast zal gevoeligheidsanalyse worden gebruikt in combinatie met andere methoden om het model te bepalen in termen van best passende en voorspellende kracht. Verschillende covariaten zullen worden gebruikt als confounders van de associatie, met name roken, beroepsmatige en omgevingsblootstelling, opleiding/sociaal-economische status, fysieke activiteit en BMI. Gezien het grote aantal covariaten zal bijzondere aandacht worden besteed aan overfitting, inclusief een geregulariseerde regressiebenadering waarbij verschillende meta-leerlingen voor strafregressie worden gebruikt om de beste strafterm voor elk model te vinden (Mahani en Sharabiani, z.d.).