Utveckling av en ensemble Learning-based, Multi-dimensional Sensory Impairment Score för att förutsäga kognitiv funktionsnedsättning i en äldre kohort i södra Italien (DEMETRA)

Bakgrund/State of the art Hörsel, syn, lukt och smak representerar en komplex sensorisk neural konstruktion biologiskt kopplad till ålder (Gadkaree et al., 2016). Flera studier har beskrivit deras roll som prediktorer i åldersrelaterade neurodegenerativa processer, särskilt de som är relaterade till kognitiv försämring (Brenowitz et al., 2020; Schubert et al., 2017). Hörsel och syn är de mest utforskade och ger robusta befolkningsbaserade bevis (Gates et al., 2010; Panza et al., 2019; Sardone, Battista, et al., 2020) och använder banbrytande teknologier, såsom retinal avbildning, i specifika kliniska miljöer för det senare. I dess perifera och centrala former har hörselnedsättning ansetts vara en av de stora modifierbara riskfaktorerna för Alzheimers demens (Livingston et al., 2020). Bland de sensoriska inputs relaterade till uppfattningen av fysiska händelser i kroppen representerar nociception och proprioception en uppsättning funktioner som ofta underskattas i sin kognitiva bearbetning. Studier har visat hur de är viktiga inte bara för den äldre individens globala funktion utan också och särskilt för kognitiv funktion. Interaktionerna mellan åldrandeprocesser och nociception är dåligt undersökta, särskilt sambandet mellan kronisk smärta och globala kognitiva funktioner (Nadar et al., 2016). I synnerhet finns det inga exakta samband mellan olika objektiva kognitiva funktionsanalystekniker, såsom MRT och enstaka eller flera interaktioner från sensorisk funktionsnedsättning.

Beskrivning och fördelning av verksamheten för varje operativ enhet

Huvudsamarbetspartners kommer att ha delade men integrerade roller för projektets syften. Vi kan särskilt lyfta fram två huvudgrenar av verksamhet, med en lista över huvudaktiviteterna för varje forskningscentrum:

1. Studieroll: klinisk och instrumentell bedömning

   • ASL BA - Kontrollerar inskrivning och forskningsexpertis inom kognitiv beteendebedömning
   • Scientific Clinical Institutes Maugeri (ICS-Maugeri): Inskrivning av fall och funktionell och somato-sensoriell forskningsexpertis

2. Studieroll: design, modellering och utarbetande av funktioner

   • IRCCS - Studiekoordinering, design och formell analys, expertis inom sensorisk funktionsnedsättning
   • Polytechnic University of Bari (PoliBa) - datahantering och ingenjörskonst, biosignalbehandling (OCT, elektrofysiologi, MRI) och utveckling av ensembleinlärningsarkitekturer Ämnesbedömning kommer att delas upp mellan klinisk miljö (ICS Maugeri) och befolkningsmiljö (ASL BARI). IRCCS "S. De Bellis" kommer att tillhandahålla expertis för både designförfining, skapande och övervakning av leveranser och milstolpar, och tekniskt stöd för avkänningsmätningar. Faktum är att det nära samarbetet mellan Dr. Rodolfo Sardone och PI och Co-PI, som framgår av många publikationer inom området sensorisk försämring och funktionsnedsättning, säkerställer en väletablerad och effektiv synergi inom det föreslagna expertområdet.

ICS Maugeri, har också redan samarbetat med gruppen inom andra områden, men deras roll i detta projekt kommer att vara verkligt innovativ. De kommer att ansvara för att säkerställa rekryteringen av fall av dementa individer, oavsett om de har sannolik Alzheimers demens eller vaskulär demens. De kommer också att bidra med Dr. Paveses expertis i att införa funktionella och livsstilsåtgärder som ska administreras till hela urvalet av försökspersoner. Prof. Natoli kommer å sin sida att bidra med sin expertis inom området kronisk smärtbedömning, både med subjektiva och funktionella skalor och i tolkningen av biomedicinska signaler från morfologisk och funktionell MRT. Teknikgruppen, huvudsakligen ledd av Bari Polytechnic, kommer att ansvara för både skapandet av infrastrukturen för datainsamling, bearbetningen av fysiologiska signaler (både elektrofysiologisk och retinal avbildning och MRI) och alla variabler som samlats in i studiepopulationerna. Deras expertis och synergistiska samarbeten med gruppen visas upp i en serie delade publikationer.

Specifikt syfte 1 Att bedöma det specifika sambandet mellan olika sensoriska mått (central och perifer hörselnedsättning, retinala abnormiteter mätt med OCT, lukt och smak objektiva mått, kronisk smärta och proprioception subjektiva och elektrofysiologiska mått.

Specifikt mål 2 Att utveckla en multidimensionell poäng med hjälp av sensoriska egenskaper och kliniska och livsstilsvariabler för att förutsäga olika typer av demens (Alzheimers sjukdom, fronto-temporal demens och vaskulär demens) i olika stadier (mild kognitiv funktionsnedsättning och normal kognition).

Specifikt mål 3 Att skapa en konnektiv karta över MRT morfologiska och dynamiska egenskaper hos demensfallen och deras relationer med sensoriska egenskaper, som beskriver mönsterskillnaderna med avseende på normala kognitionskontroller.

Experimentell design mål 1

Studiepopulation:

Denna longitudinella studie kommer att genomföras med hjälp av en multicentrisk tvärsnitts kapslad fallkontrolldesign med data från Casa della Salute-projektet i Castellana Grotte och från det kliniska neurorehabiliteringscentret i ICS Maugeri - Pavia.

Fallen med kognitiva funktionsnedsättningar kommer att väljas från ICS Maugeri - Pavia, enheten för neurorehabilitering, och från den neuropsykologiska öppenvårdsenheten på Casa della Salute - ASLBA. Den kognitiva normala kontrollgruppen kommer att härledas från sekundära data från SALUS i Apulia-studiens baslinje. SALUS är en pågående studie, som startade 2012, på en representativ population av äldre invånare i Castellana Grotte (region Puglia, södra Italien). Studiens design och datainsamlingsmetod beskrivs i detalj på annat håll (Sardone et al. 2021). Urvalet inkluderade 2038 deltagare från äldre (65+) invånare i Castellana Grotte vid baslinjen (2012 till 2014). Från detta urval kommer två delprov att härledas: en av de kognitivt normala försökspersonerna och en med mild kognitiv funktionsnedsättning enligt inklusions/exklusionskriterierna.

Fall: De fall som ingår kommer att vara på två olika stadier av kognitiv funktionsnedsättning: MCI och demens.

Inklusionskriterierna för MCI-fallgruppen kommer att vara: 1) att vara minst 65 år gammal vid tidpunkten för inskrivningen: 2) att ha ett MCI (Montreal Cognitive Assessment, MOCA-test, mellan 15.5-26) 3) att ha en fullständig undersökning av de kliniska, neuropsykologiska och sensoriska utvärderingarna. Uteslutningskriterierna för fallgruppen blir 1) inte har mental förmåga att uttrycka samtycke vid uppföljningen; 2) har utvecklat allvarliga maligniteter eller genomgått större terapier kan orsaka förlust av sensorisk funktion eller kognitiv försämring; 3) få diagnosen depression. Det totala antalet MCI-fall kommer att vara 45.

Inklusionskriterierna för gruppen med demensfall kommer att vara: 1) att vara minst 65 år vid tidpunkten för inskrivningen: 2) att ha en mild till måttlig kognitiv funktionsnedsättning (Montreal Cognitive Assessment, MOCA-test, under 15,5) att ha en fullständig undersökning av de kliniska, neuropsykologiska och sensoriska utvärderingarna. Uteslutningskriterierna för fallgruppen blir 1) inte har mental förmåga att uttrycka samtycke vid uppföljningen; 2) har utvecklat allvarliga maligniteter eller genomgått större terapier kan orsaka förlust av sensorisk funktion eller kognitiv funktionsnedsättning; 3) få diagnosen depression. Det totala antalet demensfall kommer att vara 22 (bland alla studieplatser).

Kontrollkohort: Inklusionskriterierna för kontrollkohortgruppen kommer att vara: 1) att vara minst 65 år gammal vid inskrivningstillfället: 2) att ha en fullständig undersökning av de kliniska, neuropsykologiska och sensoriska utvärderingarna 3) att inte ha någon kognitiva nedskrivning (mätt med MOCA större 26). Det totala antalet kontroller kommer att vara minst 151 (med hänsyn till 1:5-fördelning).

Metoder: Oftalmologiska, audiologiska, fysiska, sensoriska (olfaktoriska och smak), smärta och kognitiva data som härrör från undersökningen vid varje bedömningstidpunkt kommer att registreras med hjälp av ett molnbaserat datainmatningsformulär, som associerar varje mått och kvantitativ variabel till en rotkod för varje undersökt ämne. Ytterligare information finns i avsnittet "Metoder för datainsamling".

Experimentell designmål 2 All data som härrör från undersökningen vid varje bedömningstidpunkt kommer att registreras med hjälp av ett molnbaserat datainmatningsformulär, som associerar varje mått och kvantitativ variabel till en rotkod för varje undersökt ämne. Personuppgifterna (t.ex. namn, ålder, kön, adress) kommer att kopplas bort från de kliniska uppgifterna med hjälp av en underavdelningsmatris med en översättningskod (okänd för utvärderarna) som länkar masterdata till ämneskoden.

Resultat: Den kognitiva nedgången kommer att betraktas som det primära resultatet, särskilt övergången för varje försöksperson från MOCA 15,5-26 till ett MOCA-poäng lägre än 15,5. Dessutom kommer en minskning av MOCA-poäng på 10 % poäng att betraktas som ett sekundärt resultat av kognitiv försämring vid varje bedömning.

Multisensorisk poäng: poängen kommer att beräknas med olika metoder för att tillåta olika kombinationer av känslighetsanalyser för att välja poängen med den mest exakta prediktionskraften.

Fenotyppoäng kommer att skapa en ordinalvariabel som kumulerar varje global försämring på varje sinne (t.ex. hörselnedsättning + synnedsättning ja\nej + hypogeusi + hyposmi) med en variabel från 0 till 4.

Ensembleviktade poäng: Varje sinne kommer att betraktas som en oberoende viktad kategori beroende på antalet delnedsättningar som utgör det nedsatta sinnet. Till exempel kommer synförlustkategorin att skapas med användning av cut-offs för varje OCT-en makrovariabel nedsatt (under 25:e percentilen) och låg synskärpa cut-off. Varje variabel kommer att implementeras i en Random Forest-maskininlärningsmodell med det primära resultatet som en beroende variabel. Den härledda rangordningen (i termer av förutsägelsekraft för kognitiv nedgång) av variabler kommer att användas för att vikta varje variabel med hjälp av den inverterade rangordningen som en multiplikator för ett vägt medelvärde med det totala antalet försämringar som nämnare. Oövervakad poäng: varje kontinuerlig variabel som används för att mäta varje sinne (oberoende från den skadade sidan för öron och ögon) kommer att implementeras i en autoencoder neural nätverksalgoritm, som kan reducera dimensionaliteten hos variablerna. Kodarna kommer att skapa små koefficienter (koder) som förklarar den totala informationen som härrör från enskilda variabler. Koderna kommer att användas som prediktorer för varje ämne i vidare analys.

Kovariater: olika kovariater kommer att användas som förväxlingar av föreningen, särskilt rökning, yrkes- och miljöexponering, utbildning/socioekonomisk status, fysisk aktivitet och BMI.

Modellering: Ett antal justerade cox-proportionella modeller och andra icke-parametriska tidshändelsemodeller kommer att köras för att bedöma sambandet mellan de olika poäng som föreslås och den kognitiva nedgången. Dessutom kommer känslighetsanalys att användas med olika metoder för att bestämma modellen i termer av bästa passning och prediktionsförmåga. På grund av det lilla antalet observationer i modellerna och med tanke på det höga antalet kovariater, kommer särskild uppmärksamhet att ägnas åt överanpassning, inklusive regulariserade regressionsmodeller.

Experimentell design mål 3

Insamling och bearbetning av hjärn-MR: Ett delprov av deltagarna kommer att genomgå en icke-kontrastförstärkt MR-skanning på en 3T-skanner. Utvalda ämnen som redan är inskrivna i studien kommer att väljas ut enligt följande kriterier:

n.5 med en central auditiv bearbetningsstörning diagnos n.5 med en central auditiv bearbetningsstörning och kognitiv funktionsnedsättning (MOCA lägre än 17,5) n. 5 endast med kognitiv funktionsnedsättning (MOCA lägre än 17,5) n. 15 normal hörsel och kognitiva kontroller Syftet med denna delstudie kommer att vara en beskrivning av morfologiska skillnader mellan de fyra små grupperna med användning av både övervakad och oövervakad maskininlärningsfunktionsextraktion och icke-parametriska statistiska inlärningsmetoder. Skillnaderna ska skapa ny kunskap om de strukturella hjärninteraktionerna mellan kognition och hörselfunktioner i de äldre ämnena.

Kontrollerna kommer att registreras bland kontrollerna i Bari-centret, och fallen mellan Bari och Pavia, enligt ett bekvämlighetsprov tills registreringsmålet uppnås.

MRT-protokollet kommer att inkludera en T1-viktad sekvens, en protondensitetsviktad sekvens, en fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR)-sekvens och en T2¿-vägd gradientekosekvens. För alla sekvenser kommer skivtjockleken att vara 1,6 mm (noll vadderad till 0,8 mm), förutom för FLAIR-sekvensen för vilken den kommer att vara 2,5 mm. En automatiserad klassificeringsmetod för hjärnvävnad, baserad på en k-närmaste-granne-klassificerare-algoritm, kommer att användas för att kvantifiera följande: total intrakraniell volym (ICV), total hjärnvolym, grå substans (GM) volym, vit substans (WM) volym och cerebrospinalvätskevolym (i mm3).

Voxelbaserad morfometri (VBM) kommer att utföras enligt ett optimerat VBM-protokoll. FMRIB-mjukvarubibliotek (FSL) kommer att användas för VBM-databehandling, och alla GM- och WM-densitetskartor kommer att registreras icke-linjärt till standardmallerna ICBM MNI152 GM och WM (Montreal Neurological Institute) med en 1 mm × 1 mm × 1 mm voxelupplösning. Därefter kommer rumslig modulering och utjämningsprocedur med en 3 mm (FWHM 8 mm) isotropisk Gauss-kärna att tillämpas på alla bilder (Ikram et al. 2015).

Metoder för datainsamling Personuppgifterna (t.ex. namn, ålder, kön, adress) kommer att kopplas bort från de kliniska uppgifterna med hjälp av en underavdelningsmatris med en översättningskod (okänd för utvärderarna) som länkar masterdata till ämneskoden. Forskargruppen från POLIBA kommer att designa, utveckla och implementera ett övergripande interaktivt system, inklusive gränssnitt för dataextraktion, artificiell intelligens (AI) algoritmer för dataanalys, användargränssnitt för datavisualisering och interaktion för ovan nämnda data. POLIBA kommer att anta en Human-Centred Design approach [ISO9241-210], och därmed aktivt involvera de andra partnerna i de iterativa aktiviteterna för kravanalys och design av systemprototyper av inkrementell komplexitet. POLIBA kommer också att studera rekommendationsalgoritmer för datasammansättning, sekretesskompatibla, från heterogena källor och AI-algoritmer för dataanalys. POLIBA kommer att identifiera visualiseringsegenskaper baserade på sensoriska/perceptuella mekanismer som möjliggör en mer effektiv visualisering, presentation och interaktion.

Laboratoriebedömning: Blodprover kommer att samlas in från alla deltagare och analyseras för inflammatoriska och metabola biomarkörer.

Fysisk och kognitiv bedömning: Försökspersonerna kommer att genomgå en fysisk undersökning av en läkare som kommer att dokumentera all relevant anamnestisk information om sensorisk funktionsnedsättning och allmän hälsa, särskilt i arbetsmiljön eller iatrogen miljö (t.ex. exponering för ototoxiska ämnen, optik och/eller joniserande strålning). ), och livsstil (t.ex. näringsstatus, rökning, utbildning). Actigraphs kommer att antas för att samla in data om fysisk aktivitet och sömnkvalitet. Den fysiska prestandan kommer att utvärderas med rörelseteknik. Vidare kommer data om socioekonomisk status och psykiska störningar och humörstörningar att samlas in. MOCA-testet kommer att användas för att bestämma försökspersonernas kognitiva nivå under samma session. Den 30-poster-geriatriska depressionsskalan (GDS-30) kommer att användas för att identifiera individer med depression.

Smärtbedömning: Fysisk undersökning av en smärtspecialist och en specialist i fysikalisk medicin och rehabilitering som ska utvärdera smärtans orsak, svårighetsgrad och karaktär och dess effekter på daglig funktion och livskvalitet. Smärtans intensitet kommer att utvärderas enligt 11-punkts NRS (Numerical Rating Scale). Frågeformuläret Brief Pain Inventory (BPI) kommer att skickas till patienterna. Livskvalitet kommer att bedömas av enkäten SF-36. Smärttrösklar kommer också att utvärderas i alla ämnen genom kvantitativ sensorisk testning (QST).

Bedömning av hörselnedsättning: otoskopisk och tympanometrisk undersökning för att kontrollera mellanörat. Rentonaudiometri kommer att användas för att bedöma perifer ARHL i en ljudisolerad studio med specialiserade hörlurar. Speech Discrimination Score (SDS) kommer att definieras som procentandelen av igenkänning av en lista med 10 fonetiskt balanserade italienska ord vid en 30 dB sensationsnivå över PTA-tröskeln för varje öra. Testet Synthetic Sentence Identification With Ipsilateral Competitive Message (SSI-ICM), som mäter central auditiv dikotisk bearbetning, kommer att användas för att identifiera åldersrelaterad CAPD.

Ögonbedömning: Varje deltagare kommer att genomgå en grundläggande oftalmologisk undersökning: 1) Manuell refraktion och bedömning av varje ögons bäst korrigerade synskärpa (BCVA); 2) intraokulärt tryck och spaltlampsbiomikroskopi; 3) Retinal optisk koherenstomografi med angiografi (OCT-A) kommer att skannas efter pupillutvidgning.

Smak- och luktbedömning: Luktfunktionen kommer att bedömas med hjälp av batteriet "Sniffin' Sticks". Individuella pennor kommer att ges till deltagarna, som sedan kommer att bli ombedd att kategorisera och beskriva dofterna med hjälp av fyra distinkta beskrivningar för varje cell. De fyra grundsmakerna (söt, salt, bitter och sur) kommer att testas för smakfunktion med smakremsor i koncentrationer över tröskeln (Burghart GmbH, Wedel, Tyskland).

Statistisk plan Urvalsstorleken beräknades i en fall-kontrolllogik: med tanke på förekomsten av den minst vanliga sensoriska nedsättningen (åldersrelaterad hörselnedsättning) på 18 % och en oddskvot (OR) på 2,1 för sannolikheten att observera kognitiv nedsättning i försökspersoner med åldersrelaterad hörselnedsättning med en konfidensnivå på 95 % och en önskad styrka på 80 %, baserat på vår tidigare studie (Sardone et al. al. 2020), kommer urvalsstorleken att vara 22 fall av kognitiv funktionsnedsättning och 45 lindriga kognitiv funktionsnedsättning för fallen och minst 151 försökspersoner för kontrollkohorten.

Patienter kommer att registreras enligt ett icke-probabilistiskt bekvämlighetsprov med en målinsamling på 218 patienter, inkluderade och uppdelade enligt inklusions-/exklusionskriterierna som beskrivs ovan. Med tanke på studiens fall-kontroll-forskningsdesign kommer hela provet att observeras i tvärsnitt för alla funktioner som ingår i modellen. För att överensstämma med andelen av hela urvalet som är representativ (15 %) av den äldre befolkningen i en italiensk region kommer vi att öka kontrollerna till minst 2 gånger antalet fall (n = 151), matchat med fall med hjälp av närmaste granneteknik för ålder, kön och utbildning.

Funktionsteknik:

All data kommer att registreras med hjälp av molnbaserade inmatningsformulär som kan användas av alla användare som deltar i forskningsprojektet i de olika deltagande centra. Data kommer att kopplas via kontakter direkt till avkänningsmätutrustning och kommer att integrera bilder från OCT och MRI med DICOM-teknik. Efter insamlingen kommer mätningar av de insamlade variablernas fullständighet att göras. Om en variabel saknas upp till 30 % av hela datamängden, kommer Multiple Imputation Chain Equation att användas över 30 % av variablerna kommer att exkluderas från analysen. Varje variabel som kommer att bidra till skapandet av poängen kommer att skalas för att normalisera dess fördelning och göra dess storlek jämförbar. Detta steg är avgörande för att hantera stora mängder variabler i samma modell, särskilt om de kommer från olika källor. Hjärnbilderna kommer att efterbehandlas och analyseras i analysfasen, och de kommer att ingå i databasen först efter en noggrann kvalitetskontroll.

Statistisk analys

Provet kommer att delas in i fall (två olika stadier av kognitiv funktionsnedsättning: MCI och demens) och kontroller (ingendera tillståndet). Normalfördelningar av kvantitativa variabler kommer att testas med Kolmogorov-Smirnov-testet. Därför kommer kliniska och funktionella skillnader att beskrivas för de två grupperna i termer av frekvens och samband mellan grupper för alla variabler och egenskaper som registrerats under studien. Normalfördelningar av kvantitativa variabler kommer att testas med Kolmogorov¿Smirnov-testet. Data kommer att rapporteras som medel±standardavvikelser (M±SD) för kontinuerliga mätningar och frekvens och procentsatser (%) för alla kategoriska variabler. För att fokusera på de praktiska skillnaderna mellan grupperna, vad gäller effektstorlek (ES) istället för p-värden, kommer ett statistiskt tillvägagångssätt baserat på nollhypotesens signifikanstest (NHST) inte att användas. Därför kommer ES-skillnader mellan kontinuerliga variabler att beräknas med hjälp av Cohens d-skillnad mellan medelvärden, Hedges g när antagandet om en liknande varians kommer att kränkas och deras ES med hjälp av konfidensintervallen. Deras 95 % konfidensintervall (CI) kommer att beräknas för att bedöma väsentliga skillnader i sambandets storlek. En ensemble-maskininlärningsalgoritm för funktionsval kommer att användas för att rangordna den prediktiva kraften för varje kovariat som härrör från den biologiska provanalysen med hjälp av en Shapley-värdesrankning. Statistiska och maskininlärningsmetoder:

För att välja variabler kommer en maskininlärningsmodell att användas: Random Forest (RF). RF är en ensemblemodell som använder bagging som ensemblemetod och ett beslutsträd som individuell modell. Denna metod kan både välja variablerna och rangordna dem i termer av förutsägelsekraft och kan bäst klassificera det valda resultatet. Varje sinne kommer att betraktas som en oberoende viktad kategori beroende på antalet underförsämringar som utgör det nedsatta sinnet. Till exempel kommer synförlustkategorin att skapas med användning av cut-offs för varje OCT-en nedsatt makrovariabel (under 75:e percentilen). Varje variabel kommer att implementeras i en Random Forest med den kognitiva försämringen som en beroende variabel. Den härledda rangordningen (i termer av förutsägelsekraft för kognitiv nedgång) av variabler kommer att användas för att vikta varje variabel med hjälp av den inverterade rangordningen som en multiplikator för ett vägt medelvärde med det totala antalet försämringar som nämnare. Ensemblemodell kommer att väljas eftersom en kombination av individuella modeller tenderar att vara mer flexibel (mindre partiskhet) och mindre datakänslig (mindre varians).

Dessutom, för att jämföra sambandet med resultatet, kommer olika multipla linjära och/eller logistiska modeller (eller andra icke-parametriska modeller, beroende på variablerna) att köras för att bedöma sambandet mellan de olika nivåerna av de föreslagna poängen och den kognitiva försämringen . Dessutom kommer känslighetsanalys att användas med andra metoder för att bestämma modellen i termer av bästa passning och prediktionsförmåga. Olika kovariater kommer att användas som förväxlingar av föreningen, särskilt rökning, yrkes- och miljöexponering, utbildning/socioekonomisk status, fysisk aktivitet och BMI. Med tanke på det höga antalet kovariater kommer särskild uppmärksamhet att ägnas åt överanpassning, inklusive en regulariserad regressionsmetod som använder olika meta-lärare med straffregression för att hitta den bästa strafftermen för varje modell (Mahani och Sharabiani, n.d.).