Desarrollo de una puntuación de deterioro sensorial multidimensional basada en el aprendizaje conjunto para predecir el deterioro cognitivo en una cohorte de ancianos del sur de Italia (DEMETRA)

Antecedentes / Estado del arte La audición, la visión, el olfato y el gusto representan una construcción neuronal sensorial compleja vinculada biológicamente a la edad (Gadkaree et al., 2016). Varios estudios han descrito su papel como predictores en procesos neurodegenerativos relacionados con la edad, particularmente aquellos relacionados con el deterioro cognitivo (Brenowitz et al., 2020; Schubert et al., 2017). La audición y la visión son las más exploradas, proporcionan evidencia sólida basada en la población (Gates et al., 2010; Panza et al., 2019; Sardone, Battista, et al., 2020) y utilizan tecnologías innovadoras, como las imágenes de la retina, en entornos clínicos específicos para este último. En sus formas periférica y central, la discapacidad auditiva se ha considerado uno de los principales factores de riesgo modificables de la demencia de Alzheimer (Livingston et al., 2020). Entre los estímulos sensoriales relacionados con la percepción de eventos físicos en el cuerpo, la nocicepción y la propiocepción representan un conjunto de funciones que a menudo se subestiman en su procesamiento cognitivo. Los estudios han demostrado cómo son importantes no sólo en la función global del individuo mayor sino también y especialmente en la función cognitiva. Las interacciones entre los procesos de envejecimiento y la nocicepción están poco investigadas, en particular la relación entre el dolor crónico y las funciones cognitivas globales (Nadar et al., 2016). En particular, no existen correlaciones precisas entre diferentes tecnologías objetivas de análisis de la función cognitiva, como la resonancia magnética, y las interacciones únicas o múltiples derivadas del deterioro sensorial.

Descripción y distribución de actividades de cada unidad operativa

Los colaboradores principales tendrán roles divididos pero integrados para los objetivos del proyecto. En particular, podemos destacar dos grandes ramas de actividad, relacionándose las principales actividades de cada centro de investigación:

1. Papel del estudio: evaluación clínica e instrumental.

   • ASL BA - Controles de inscripción y experiencia en investigación de evaluación cognitivo-conductual
   • Institutos Científicos Clínicos Maugeri (ICS-Maugeri): inscripción de casos y experiencia en investigación funcional y somatosensorial

2. Rol de estudio: diseño, modelado y elaboración de características.

   • IRCCS - Coordinación de estudios, diseño y análisis formal, experiencia en investigación de discapacidad sensorial
   • Universidad Politécnica de Bari (PoliBa): gestión e ingeniería de datos, procesamiento de bioseñales (OCT, electrofisiología, resonancia magnética) y desarrollo de arquitecturas de aprendizaje en conjunto. La evaluación de la materia se dividirá entre el entorno clínico (ICS Maugeri) y el entorno poblacional (ASL BARI). IRCCS "S. De Bellis" proporcionará experiencia tanto para el refinamiento del diseño, la creación y el seguimiento de resultados e hitos, como para el soporte tecnológico para las mediciones sensoriales. De hecho, la estrecha colaboración entre el Dr. Rodolfo Sardone y el IP y Co-PI, demostrada por numerosas publicaciones en el campo del deterioro sensorial y el deterioro funcional, garantiza una sinergia bien establecida y eficaz en el área de especialización propuesta.

ICS Maugeri también ha colaborado con el grupo en otras áreas, pero su papel en este proyecto será verdaderamente innovador. Serán responsables de asegurar el reclutamiento de casos de personas dementes, ya sea con probable demencia de Alzheimer o demencia vascular. También contribuirán con la experiencia del Dr. Pavese en la introducción de medidas funcionales y de estilo de vida que se administrarán a toda la muestra de sujetos. La Prof. Natoli, por su parte, aportará su experiencia en el campo de la evaluación del dolor crónico, tanto con escalas subjetivas y funcionales como en la interpretación de señales biomédicas procedentes de resonancia magnética morfológica y funcional. El grupo tecnológico, liderado esencialmente por el Politécnico de Bari, será responsable tanto de la creación de la infraestructura para la recogida de datos, como del procesamiento de señales fisiológicas (tanto electrofisiológicas como de imágenes retinianas y resonancias magnéticas) y de todas las variables recogidas en las poblaciones de estudio. Su experiencia y colaboraciones sinérgicas con el grupo se muestran en una serie de publicaciones compartidas.

Objetivo específico 1 Evaluar la asociación específica entre diferentes medidas sensoriales (pérdida auditiva central y periférica, anomalías de la retina medidas por OCT, medidas objetivas del olfato y el gusto, dolor crónico y medidas subjetivas y electrofisiológicas de propiocepción.

Objetivo específico 2 Desarrollar una puntuación multidimensional utilizando características sensoriales y variables clínicas y de estilo de vida para predecir los diferentes tipos de demencia (enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal y demencia vascular) en diferentes etapas (deterioro cognitivo leve y cognición normal).

Objetivo específico 3 Crear un mapa conectómico de las características morfológicas y dinámicas de la resonancia magnética de los casos de demencia y sus relaciones con las características sensoriales, describiendo las diferencias de patrones con respecto a los controles cognitivos normales.

Objetivo del diseño experimental 1.

Población de estudio:

Este estudio longitudinal se llevará a cabo utilizando un diseño de casos y controles anidado transversal multicéntrico utilizando datos del proyecto Casa della Salute en Castellana Grotte y del centro clínico de neurorrehabilitación del ICS Maugeri - Pavía.

Los casos de deterioro cognitivo serán seleccionados del ICS Maugeri - Pavía, Unidad de Neurorrehabilitación y de la Unidad de Consultas Externas Neuropsicológicas de la Casa della Salute - ASLBA. El grupo de control cognitivo normal se derivará de los datos secundarios de SALUS en la línea de base del estudio de Apulia. SALUS es un estudio en curso, iniciado en 2012, sobre una población representativa de residentes mayores en Castellana Grotte (región de Puglia, sur de Italia). El diseño del estudio y el método de recopilación de datos se describen en detalle en otra parte (Sardone et al. 2021). La muestra incluyó a 2038 participantes de personas mayores (65+) residentes en Castellana Grotte en la línea de base (2012 a 2014). De esta muestra se derivarán dos submuestras: una de los sujetos cognitivamente normales y otra con deterioro cognitivo leve según los criterios de inclusión/exclusión.

Casos: Los casos incluidos estarán en dos etapas diferentes de deterioro cognitivo: deterioro cognitivo leve y demencia.

Los criterios de inclusión para el grupo de casos de MCI serán: 1) tener al menos 65 años al momento de la inscripción: 2) tener un MCI (Montreal Cognitive Assessment, prueba MOCA, entre 15.5-26) 3) tener un Examen completo de las evaluaciones clínicas, neuropsicológicas y sensoriales. Los criterios de exclusión para el grupo de casos serán 1) no tener la capacidad mental para expresar su consentimiento en el seguimiento; 2) han desarrollado neoplasias malignas importantes o se han sometido a terapias importantes que podrían provocar una pérdida de la función sensorial o un deterioro cognitivo; 3) ser diagnosticado con depresión. El número total de casos de deterioro cognitivo leve será de 45.

Los criterios de inclusión para el grupo de casos de demencia serán: 1) tener al menos 65 años al momento de la inscripción: 2) tener un deterioro cognitivo leve a moderado (Montreal Cognitive Assessment, prueba MOCA, inferior a 15,5) tener un Examen completo de las evaluaciones clínicas, neuropsicológicas y sensoriales. Los criterios de exclusión para el grupo de casos serán 1) no tener la capacidad mental para expresar su consentimiento en el seguimiento; 2) han desarrollado neoplasias malignas importantes o se han sometido a terapias importantes que podrían causar una pérdida de la función sensorial o deterioro cognitivo; 3) ser diagnosticado con depresión. El número total de casos de demencia será 22 (entre todos los sitios del estudio).

Cohorte de control: Los criterios de inclusión para el grupo de cohorte de control serán: 1) tener al menos 65 años al momento de la inscripción: 2) tener un examen completo de las evaluaciones clínicas, neuropsicológicas y sensoriales 3) no tener conocimientos cognitivos deterioro (medido usando MOCA mayor 26). El número total de controles será de al menos 151 (considerando una asignación 1:5).

Métodos: Los datos oftalmológicos, audiológicos, físicos, sensoriales (olfativos y gustativos), de dolor y cognitivos derivados del examen en cada momento de evaluación se registrarán utilizando un formulario de entrada de datos basado en la nube, asociando cada medida y variable cuantitativa a un código raíz para cada tema examinado. Más detalles se encuentran en la sección "Métodos de recopilación de datos".

Objetivo 2 del diseño experimental Todos los datos derivados del examen en cada momento de la evaluación se registrarán utilizando un formulario de entrada de datos basado en la nube, asociando cada medida y variable cuantitativa a un código raíz para cada sujeto examinado. Los datos personales (p. ej., nombre, edad, sexo, dirección) se separarán de los datos clínicos mediante una matriz de subdivisión con un código de traducción (desconocido para los evaluadores) que vincula los datos maestros con el código de asunto.

Resultado: El deterioro cognitivo se considerará el resultado primario, en particular la transición de cada sujeto de MOCA 15,5-26 a una puntuación MOCA inferior a 15,5. Además, una reducción en la puntuación MOCA del 10 % se considerará un resultado secundario del deterioro cognitivo en cada evaluación.

Puntuación multisensorial: la puntuación se calculará utilizando diferentes enfoques para permitir diferentes combinaciones de análisis de sensibilidad para seleccionar la puntuación con el poder de predicción más preciso.

La puntuación de fenotipo creará una variable ordinal que acumula cada deterioro global en cada sentido (por ejemplo, pérdida de audición + pérdida de visión sí\no + hipogeusia + hiposmia) con una variable de 0 a 4.

Puntuación ponderada por conjunto: cada sentido se considerará una categoría ponderada independiente dependiendo del número de subdeficiencias que constituyen el sentido deteriorado. Por ejemplo, la categoría de pérdida de visión se creará utilizando los límites para cada OCT: una macrovariable de deterioro (por debajo del percentil 25) y el límite de agudeza visual baja. Cada variable se implementará en un modelo de aprendizaje automático de Random Forest con el resultado principal como variable dependiente. La clasificación derivada (en términos de poder de predicción del deterioro cognitivo) de las variables se utilizará para ponderar cada variable utilizando la clasificación invertida como multiplicador para un promedio ponderado utilizando el número total de deficiencias como denominador. Puntuación no supervisada: cada variable continua utilizada para medir cada sentido (independientemente del lado afectado para los oídos y los ojos) se implementará en un algoritmo de red neuronal codificador automático, capaz de reducir la dimensionalidad de las variables. Los codificadores crearán pequeños coeficientes (códigos) que explican la información total derivada de variables individuales. Los códigos se utilizarán como predictores para cada tema en análisis posteriores.

Covariables: se utilizarán diferentes covariables como factores de confusión de la asociación, en particular tabaquismo, exposición ocupacional y ambiental, educación/estado socioeconómico, actividad física e IMC.

Modelado: se ejecutarán varios modelos proporcionales de Cox ajustados y otros modelos no paramétricos de eventos temporales para evaluar la asociación entre las diferentes puntuaciones propuestas y el deterioro cognitivo. Además, se utilizará análisis de sensibilidad con diferentes métodos para determinar el modelo en términos de mejor ajuste y poder de predicción. Debido al pequeño número de observaciones en los modelos y considerando el elevado número de covariables, se prestará especial atención al sobreajuste, incluidos los modelos de regresión regularizados.

Objetivo de diseño experimental 3.

Adquisición y procesamiento de resonancia magnética cerebral: una submuestra de los participantes se someterá a una resonancia magnética sin contraste en un escáner 3T. Los sujetos seleccionados ya inscritos en el estudio se seleccionarán de acuerdo con los siguientes criterios:

n.5 con diagnóstico de trastorno del procesamiento auditivo central n.5 con trastorno del procesamiento auditivo central y deterioro cognitivo (MOCA inferior a 17,5) n. 5 solo con deterioro cognitivo (MOCA inferior a 17,5) n. 15 controles cognitivos y de audición normal El objetivo de este subestudio será la descripción de las diferencias morfológicas entre los cuatro grupos pequeños utilizando extracción de características de aprendizaje automático supervisado y no supervisado y métodos de aprendizaje estadístico no paramétrico. Las diferencias deberían crear nuevos conocimientos sobre las interacciones cerebrales estructurales entre las funciones cognitivas y auditivas en los sujetos mayores.

Los controles se inscribirán todos entre los controles del centro de Bari y los casos entre Bari y Pavía, según un muestreo de conveniencia hasta alcanzar el objetivo de inscripción.

El protocolo de resonancia magnética incluirá una secuencia ponderada en T1, una secuencia ponderada en densidad de protones, una secuencia de recuperación de inversión atenuada por líquido (FLAIR) y una secuencia de eco de gradiente ponderada en T2¿. Para todas las secuencias, el grosor del corte será de 1,6 mm (con relleno de ceros a 0,8 mm), excepto en la secuencia FLAIR para la que será de 2,5 mm. Se utilizará un método automatizado de clasificación del tejido cerebral, basado en un algoritmo clasificador de k-vecino más cercano, para cuantificar lo siguiente: volumen intracraneal total (ICV), volumen cerebral total, volumen de materia gris (GM), materia blanca (WM) volumen y volumen de líquido cefalorraquídeo (en mm3).

La morfometría basada en vóxeles (VBM) se realizará de acuerdo con un protocolo VBM optimizado. Se utilizará la biblioteca de software FMRIB (FSL) para el procesamiento de datos VBM, y todos los mapas de densidad GM y WM se registrarán de forma no lineal en la plantilla estándar ICBM MNI152 GM y WM (Instituto Neurológico de Montreal) con un tamaño de 1 mm × 1 mm × 1. Resolución de vóxeles en mm. Posteriormente, se aplicará a todas las imágenes un procedimiento de modulación espacial y suavizado con un núcleo gaussiano isotrópico de 3 mm (FWHM 8 mm) (Ikram et al. 2015).

Métodos de recopilación de datos Los datos personales (p. ej., nombre, edad, sexo, dirección) se separarán de los datos clínicos utilizando una matriz de subdivisión con un código de traducción (desconocido para los evaluadores) que vincula los datos maestros con el código de materia. El grupo de investigación de POLIBA diseñará, desarrollará e implementará un sistema interactivo general, que incluirá interfaces para la extracción de datos, algoritmos de inteligencia artificial (IA) para el análisis de datos, interfaces de usuario para la visualización de datos y la interacción de los datos antes mencionados. POLIBA adoptará un enfoque de diseño centrado en las personas [ISO9241-210], involucrando así activamente a los demás socios en las actividades iterativas de análisis de requisitos y diseño de prototipos de sistemas de complejidad incremental. POLIBA también estudiará algoritmos de recomendación para la composición de datos, que cumplan con la privacidad, de fuentes heterogéneas y algoritmos de inteligencia artificial para el análisis de datos. POLIBA identificará características de visualización basadas en mecanismos sensoriales/perceptivos que permitan una visualización, presentación e interacción más efectiva.

Evaluación de laboratorio: se recolectarán muestras de sangre de todos los participantes y se analizarán en busca de biomarcadores inflamatorios y metabólicos.

Evaluación física y cognitiva: los sujetos se someterán a un examen físico realizado por un médico que documentará toda la información anamnésica pertinente sobre el deterioro sensorial y la salud general, particularmente en el entorno ocupacional o iatrogénico (p. ej., exposición a sustancias ototóxicas, radiación óptica y/o ionizante). ) y estilo de vida (p. ej., estado nutricional, tabaquismo, educación). Se adoptarán actígrafos para recopilar datos sobre la actividad física y la calidad del sueño. El rendimiento físico será evaluado con tecnologías de movimiento. Además, se recopilarán datos sobre el nivel socioeconómico y los trastornos mentales y del estado de ánimo. La prueba MOCA se utilizará para determinar el nivel cognitivo de los sujetos durante la misma sesión. La Escala de Depresión Geriátrica de 30 ítems (GDS-30) se utilizará para identificar a las personas con depresión.

Evaluación del dolor: Examen físico realizado por un especialista en dolor y un especialista en medicina física y rehabilitación que evaluarán la causa, gravedad y naturaleza del dolor y sus efectos en la función diaria y la calidad de vida. La intensidad del dolor se evaluará de acuerdo con la NRS (escala de calificación numérica) de 11 puntos. El cuestionario del Inventario Breve de Dolor (BPI) se enviará a los pacientes. La calidad de vida será evaluada mediante el cuestionario SF-36. Los umbrales de dolor también se evaluarán en todos los sujetos mediante pruebas sensoriales cuantitativas (QST).

Evaluación de la pérdida auditiva: examen otoscópico y timpanométrico para detectar afecciones del oído medio. Se utilizará audiometría de tonos puros para evaluar la ARHL periférica en un estudio insonorizado con auriculares especializados. La puntuación de discriminación del habla (SDS) se definirá como el porcentaje de reconocimiento de una lista de 10 palabras italianas fonéticamente equilibradas con un nivel de sensación de 30 dB por encima del umbral de la PTA para cada oído. La prueba de identificación de oraciones sintéticas con mensaje competitivo ipsilateral (SSI-ICM), que mide el procesamiento dicótico auditivo central, se utilizará para identificar la CAPD relacionada con la edad.

Evaluación ocular: Cada participante se someterá a un examen oftalmológico básico: 1) Refracción manual y evaluación de la agudeza visual mejor corregida (BCVA) de cada ojo; 2) presión intraocular y biomicroscopía con lámpara de hendidura; 3) La tomografía de coherencia óptica de retina con angiografía (OCT-A) se escaneará después de la dilatación de la pupila.

Evaluación del gusto y el olfato: La función olfativa se evaluará utilizando la batería "Sniffin' Sticks". Se proporcionarán bolígrafos individuales a los participantes, a quienes luego se les pedirá que categoricen y describan los olores utilizando cuatro descripciones distintas para cada celda. Se probará la función gustativa de los cuatro sabores básicos (dulce, salado, amargo y ácido) con tiras gustativas en concentraciones superiores al umbral (Burghart GmbH, Wedel, Alemania).

Plan estadístico El tamaño de la muestra se calculó en una lógica de casos y controles: considerando la prevalencia del deterioro sensorial menos común (pérdida auditiva relacionada con la edad) del 18% y un odds ratio (OR) de 2,1 para la probabilidad de observar deterioro cognitivo en sujetos con pérdida auditiva relacionada con la edad con un nivel de confianza del 95% y una potencia deseada del 80%, según nuestro estudio anterior (Sardone et al. 2020), el tamaño de la muestra será de 22 personas con deterioro cognitivo. casos y 45 deterioro cognitivo leve para los casos y al menos 151 sujetos para la cohorte de control.

Los pacientes se inscribirán según un muestreo de conveniencia no probabilístico con una acumulación objetivo de 218 pacientes, incluidos y subdivididos según los criterios de inclusión/exclusión descritos anteriormente. Dado el diseño de investigación de casos y controles del estudio, se observará toda la muestra de forma transversal para todas las características incluidas en el modelo. Para cumplir con la proporción de toda la muestra que es representativa (15%) de la población mayor de una región italiana, aumentaremos los controles a al menos 2 veces el número de casos (n = 151), emparejados con los casos utilizando el método más cercano. Técnica del vecino para edad, sexo y educación.

Ingeniería de funciones:

Todos los datos se registrarán mediante formularios de entrada basados ​​en la nube que podrán utilizar todos los usuarios que participen en el proyecto de investigación en los distintos centros participantes. Los datos se conectarán mediante conectores directamente al equipo de medición de sentidos e integrarán imágenes de OCT y MRI con tecnología DICOM. Después de la recopilación, se realizarán mediciones de la integridad de las variables recopiladas. En caso de que falte una variable hasta el 30% de todo el conjunto de datos, se operará la ecuación en cadena de imputación múltiple por encima del 30% y las variables se excluirán del análisis. Cada variable que contribuirá a la creación de la puntuación será escalada para normalizar su distribución y hacer comparables sus magnitudes. Este paso es fundamental para manejar grandes cantidades de variables en el mismo modelo, especialmente si son de diferentes fuentes. Las imágenes del cerebro serán postprocesadas y analizadas en la fase de análisis, y sólo se incluirán en la base de datos después de un control de calidad preciso.

Análisis estadístico

La muestra se dividirá en casos (dos etapas diferentes de deterioro cognitivo: deterioro cognitivo leve y demencia) y controles (ninguna condición). Las distribuciones normales de variables cuantitativas se probarán mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Por tanto, se describirán las diferencias clínicas y funcionales para los dos grupos en términos de frecuencia y asociaciones entre grupos para todas las variables y características registradas durante el estudio. Las distribuciones normales de variables cuantitativas se probarán mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Los datos se informarán como media ± desviaciones estándar (M ± DE) para medidas continuas y frecuencia y porcentajes (%) para todas las variables categóricas. Para centrarse en las diferencias prácticas entre los grupos, en términos de tamaño del efecto (ES) en lugar de valores de p, no se utilizará un enfoque estadístico basado en la prueba de significancia de hipótesis nula (NHST). Por lo tanto, las diferencias de ES entre variables continuas se calcularán utilizando la diferencia d de Cohen entre medias, la g de Hedge cuando se viole el supuesto de una varianza similar y su ES utilizando los intervalos de confianza. Se calcularán sus intervalos de confianza (IC) del 95% para evaluar diferencias esenciales en la magnitud de la asociación. Se adoptará un algoritmo conjunto de aprendizaje automático para la selección de características para clasificar el poder predictivo de cada covariable derivado del análisis de muestras biológicas utilizando una clasificación de valores de Shapley. Métodos estadísticos y de aprendizaje automático:

Para seleccionar variables se utilizará un modelo de aprendizaje automático: el Random Forest (RF). El RF es un modelo de conjunto que utiliza el ensacado como método de conjunto y un árbol de decisión como modelo individual. Este método es capaz de seleccionar las variables y clasificarlas en términos de poder de predicción y es más capaz de clasificar el resultado seleccionado. Cada sentido se considerará una categoría ponderada independiente en función del número de subdeficiencias que constituyan el sentido deteriorado. Por ejemplo, la categoría de pérdida de visión se creará utilizando los límites para cada OCT, una macrovariable de deterioro (por debajo del percentil 75). Cada variable se implementará en un Random Forest con el deterioro cognitivo como variable dependiente. La clasificación derivada (en términos de poder de predicción del deterioro cognitivo) de las variables se utilizará para ponderar cada variable utilizando la clasificación invertida como multiplicador para un promedio ponderado utilizando el número total de deficiencias como denominador. Se seleccionará el modelo de conjunto porque la combinación de modelos individuales tiende a ser más flexible (menos sesgo) y menos sensible a los datos (menos varianza).

Además, para comparar la asociación con el resultado, se ejecutarán diferentes modelos múltiples lineales y/o logísticos (u otros modelos no paramétricos, dependiendo de las variables) para evaluar la asociación entre los diferentes niveles de las puntuaciones propuestas y el deterioro cognitivo. . Además, el análisis de sensibilidad se utilizará con otros métodos para determinar el modelo en términos de mejor ajuste y poder de predicción. Se utilizarán diferentes covariables como factores de confusión de la asociación, en particular tabaquismo, exposición ocupacional y ambiental, educación/situación socioeconómica, actividad física e IMC. Teniendo en cuenta el elevado número de covariables, se prestará especial atención al sobreajuste, incluido un enfoque de regresión regularizada que utiliza diferentes metaaprendices de regresión de penalización para encontrar el mejor término de penalización para cada modelo (Mahani y Sharabiani, s.f.).