Entwicklung eines auf Ensemble-Lernen basierenden, mehrdimensionalen Wertes für sensorische Beeinträchtigungen zur Vorhersage kognitiver Beeinträchtigungen in einer älteren Kohorte in Süditalien (DEMETRA)

Hintergrund/Stand der Technik Hören, Sehen, Riechen und Schmecken stellen ein komplexes sensorisches neuronales Konstrukt dar, das biologisch mit dem Alter verknüpft ist (Gadkaree et al., 2016). Mehrere Studien haben ihre Rolle als Prädiktoren für altersbedingte neurodegenerative Prozesse beschrieben, insbesondere solche, die mit dem kognitiven Verfall zusammenhängen (Brenowitz et al., 2020; Schubert et al., 2017). Hören und Sehen sind am meisten erforscht und liefern belastbare bevölkerungsbasierte Beweise (Gates et al., 2010; Panza et al., 2019; Sardone, Battista, et al., 2020) und nutzen bahnbrechende Technologien wie die Netzhautbildgebung spezifische klinische Einstellungen für Letzteres. In seinen peripheren und zentralen Formen gilt die Hörbeeinträchtigung als einer der wichtigsten veränderbaren Risikofaktoren für die Alzheimer-Demenz (Livingston et al., 2020). Unter den sensorischen Inputs im Zusammenhang mit der Wahrnehmung physischer Ereignisse im Körper stellen Nozizeption und Propriozeption eine Reihe von Funktionen dar, die in ihrer kognitiven Verarbeitung oft unterschätzt werden. Studien haben gezeigt, dass sie nicht nur für die allgemeine Funktion älterer Menschen, sondern insbesondere auch für die kognitive Funktion wichtig sind. Die Wechselwirkungen zwischen Alterungsprozessen und Nozizeption sind wenig erforscht, insbesondere der Zusammenhang zwischen chronischem Schmerz und globalen kognitiven Funktionen (Nadar et al., 2016). Insbesondere gibt es keine präzisen Korrelationen zwischen verschiedenen objektiven Technologien zur Analyse kognitiver Funktionen, wie z. B. der MRT, und einzelnen oder mehreren Interaktionen aufgrund sensorischer Beeinträchtigungen.

Beschreibung und Verteilung der Aktivitäten jeder Betriebseinheit

Die Hauptmitarbeiter werden geteilte, aber integrierte Rollen für die Ziele des Projekts haben. Insbesondere können wir zwei Hauptaktivitätszweige hervorheben, mit einer Liste der Hauptaktivitäten für jedes Forschungszentrum:

1. Studienrolle: klinische und instrumentelle Beurteilung

   • ASL BA – Kontrolliert die Einschreibung und die Forschungskompetenz zur kognitiven Verhaltensbewertung
   • Wissenschaftlich-klinische Institute Maugeri (ICS-Maugeri): Fallregistrierung und funktionelle und somatosensorische Forschungskompetenz

2. Studienaufgabe: Design, Modellierung und Ausarbeitung von Funktionen

   • IRCCS – Studienkoordination, Design und formale Analyse, Fachwissen in der Forschung zu sensorischen Beeinträchtigungen
   • Polytechnische Universität Bari (PoliBa) – Datenmanagement und -technik, Biosignalverarbeitung (OCT, Elektrophysiologie, MRT) und Entwicklung von Ensemble-Lernarchitekturen. Die Beurteilung der Probanden wird zwischen klinischem Umfeld (ICS Maugeri) und Bevölkerungssetting (ASL BARI) aufgeteilt. IRCCS "S. „De Bellis“ wird Fachwissen sowohl für die Designverfeinerung, die Erstellung und Überwachung von Ergebnissen und Meilensteinen als auch für technologische Unterstützung für Sinnesmessungen bereitstellen. Tatsächlich gewährleistet die enge Zusammenarbeit zwischen Dr. Rodolfo Sardone und dem PI und Co-PI, die sich in zahlreichen Veröffentlichungen im Bereich sensorischer Beeinträchtigungen und Funktionseinbußen zeigt, eine etablierte und wirksame Synergie im vorgeschlagenen Fachgebiet.

ICS Maugeri hat auch bereits in anderen Bereichen mit der Gruppe zusammengearbeitet, aber ihre Rolle in diesem Projekt wird wirklich innovativ sein. Sie werden dafür verantwortlich sein, die Rekrutierung von Fällen dementer Personen sicherzustellen, unabhängig davon, ob sie wahrscheinlich an Alzheimer-Demenz oder vaskulärer Demenz leiden. Sie werden auch Dr. Paveses Fachwissen bei der Einführung von Funktions- und Lifestyle-Messungen einbringen, die an der gesamten Probandenstichprobe durchgeführt werden sollen. Prof. Natoli hingegen wird ihre Expertise im Bereich der Beurteilung chronischer Schmerzen einbringen, sowohl mit subjektiven und funktionellen Skalen als auch in der Interpretation biomedizinischer Signale aus der morphologischen und funktionellen MRT. Die Technologiegruppe, die im Wesentlichen vom Bari Polytechnic geleitet wird, wird sowohl für die Schaffung der Infrastruktur für die Datenerfassung als auch für die Verarbeitung physiologischer Signale (sowohl elektrophysiologische als auch retinale Bildgebung und MRT) sowie alle in den Studienpopulationen erfassten Variablen verantwortlich sein. Ihr Fachwissen und ihre synergetische Zusammenarbeit mit der Gruppe werden in einer Reihe gemeinsamer Veröffentlichungen präsentiert.

Spezifisches Ziel 1: Beurteilung des spezifischen Zusammenhangs zwischen verschiedenen sensorischen Messungen (zentraler und peripherer Hörverlust, durch OCT gemessene Netzhautanomalien, objektive Geruchs- und Geschmacksmessungen, chronischer Schmerz sowie subjektive und elektrophysiologische Messungen der Propriozeption).

Spezifisches Ziel 2 Entwicklung eines mehrdimensionalen Scores unter Verwendung sensorischer Merkmale sowie klinischer und Lebensstilvariablen zur Vorhersage der verschiedenen Arten von Demenz (Alzheimer-Krankheit, frontotemporale Demenz und vaskuläre Demenz) in verschiedenen Stadien (leichte kognitive Beeinträchtigung und normale Kognition).

Spezifisches Ziel 3: Erstellen einer konnektomischen Karte der morphologischen und dynamischen MRT-Merkmale der Demenzfälle und ihrer Beziehungen zu sensorischen Merkmalen, wobei die Musterunterschiede in Bezug auf die normalen Kognitionskontrollen beschrieben werden.

Experimentelles Designziel 1

Studienpopulation:

Diese Längsschnittstudie wird unter Verwendung eines multizentrischen, verschachtelten Fall-Kontroll-Querschnittsdesigns unter Verwendung von Daten aus dem Casa della Salute-Projekt in Castellana Grotte und aus dem Zentrum für klinische Neurorehabilitation des ICS Maugeri – Pavia durchgeführt.

Die Fälle kognitiver Beeinträchtigungen werden aus dem ICS Maugeri – Pavia, Abteilung für Neurorehabilitation, und aus der Abteilung für neuropsychologische Ambulanz der Casa della Salute – ASLBA ausgewählt. Die kognitiv normale Kontrollgruppe wird aus den Sekundärdaten des SALUS in der Apulia-Studienbasislinie abgeleitet. SALUS ist eine 2012 begonnene laufende Studie an einer repräsentativen Population älterer Bewohner in Castellana Grotte (Region Apulien, Süditalien). Das Studiendesign und die Datenerhebungsmethode werden an anderer Stelle ausführlich beschrieben (Sardone et al. 2021). Die Stichprobe umfasste zu Studienbeginn (2012 bis 2014) 2038 Teilnehmer aus älteren (65+) Bewohnern von Castellana Grotte. Aus dieser Stichprobe werden zwei Unterstichproben abgeleitet: eine der kognitiv normalen Probanden und eine mit leichter kognitiver Beeinträchtigung gemäß den Einschluss-/Ausschlusskriterien.

Fälle: Die eingeschlossenen Fälle befinden sich in zwei verschiedenen Stadien der kognitiven Beeinträchtigung: MCI und Demenz.

Die Einschlusskriterien für die MCI-Fallgruppe sind: 1) zum Zeitpunkt der Einschreibung mindestens 65 Jahre alt sein; 2) einen MCI (Montreal Cognitive Assessment, MOCA-Test, zwischen 15,5 und 26) haben; 3) einen haben vollständige Prüfung der klinischen, neuropsychologischen und sensorischen Beurteilungen. Die Ausschlusskriterien für die Fallgruppe sind: 1) Sie verfügen nicht über die geistige Fähigkeit, bei der Nachuntersuchung Ihre Einwilligung auszudrücken. 2) schwere bösartige Erkrankungen entwickelt haben oder sich größeren Therapien unterziehen, die zu einem Verlust der Sinnesfunktion oder einem kognitiven Verfall führen könnten; 3) bei Ihnen eine Depression diagnostiziert wird. Die Gesamtzahl der MCI-Fälle wird 45 betragen.

Die Einschlusskriterien für die Gruppe der Demenzfälle sind: 1) zum Zeitpunkt der Einschreibung mindestens 65 Jahre alt sein; 2) eine leichte bis mittelschwere kognitive Beeinträchtigung haben (Montreal Cognitive Assessment, MOCA-Test, unter 15,5); vollständige Prüfung der klinischen, neuropsychologischen und sensorischen Beurteilungen. Die Ausschlusskriterien für die Fallgruppe sind: 1) Sie verfügen nicht über die geistige Fähigkeit, bei der Nachuntersuchung Ihre Einwilligung auszudrücken. 2) schwere bösartige Erkrankungen entwickelt haben oder sich größeren Therapien unterziehen, die zu einem Verlust der Sinnesfunktion oder einer kognitiven Beeinträchtigung führen könnten; 3) bei Ihnen eine Depression diagnostiziert wird. Die Gesamtzahl der Demenzfälle wird 22 betragen (an allen Studienorten).

Kontrollkohorte: Die Einschlusskriterien für die Kontrollkohortengruppe sind: 1) zum Zeitpunkt der Einschreibung mindestens 65 Jahre alt sein; 2) eine vollständige Untersuchung der klinischen, neuropsychologischen und sensorischen Beurteilungen durchführen zu lassen; 3) keine kognitiven Fähigkeiten zu haben Beeinträchtigung (gemessen mit MOCA größer 26). Die Gesamtzahl der Kontrollen beträgt mindestens 151 (bei 1:5-Zuteilung).

Methoden: Ophthalmologische, audiologische, physikalische, sensorische (Geruch und Geschmack), Schmerz- und kognitive Daten, die aus der Untersuchung zu jedem Beurteilungszeitpunkt abgeleitet werden, werden mithilfe eines cloudbasierten Dateneingabeformulars aufgezeichnet, wobei jede Messung und jede quantitative Variable einem Stammcode für zugeordnet wird jedes Thema untersucht. Weitere Details finden Sie im Abschnitt „Methoden der Datenerhebung“.

Versuchsaufbauziel 2 Alle aus der Untersuchung zu jedem Bewertungszeitpunkt abgeleiteten Daten werden mithilfe eines cloudbasierten Dateneingabeformulars aufgezeichnet, wobei jede Maßnahme und jede quantitative Variable einem Stammcode für jedes untersuchte Subjekt zugeordnet wird. Die personenbezogenen Daten (z. B. Name, Alter, Geschlecht, Adresse) werden mithilfe einer Unterteilungsmatrix mit einem (den Gutachtern unbekannten) Übersetzungscode von den klinischen Daten getrennt, der die Stammdaten mit dem Betreffcode verknüpft.

Ergebnis: Der kognitive Rückgang wird als primäres Ergebnis angesehen, insbesondere der Übergang für jedes Subjekt von MOCA 15,5–26 zu einem MOCA-Wert unter 15,5. Darüber hinaus wird eine Reduzierung des MOCA-Scores um 10 % bei jeder Beurteilung als sekundäres Ergebnis eines kognitiven Rückgangs gewertet.

Multisensorischer Score: Der Score wird anhand verschiedener Ansätze berechnet, um verschiedene Kombinationen von Sensitivitätsanalysen zu ermöglichen und den Score mit der genauesten Vorhersagekraft auszuwählen.

Der Phänotyp-Score erstellt eine ordinale Variable, die jede globale Beeinträchtigung jedes Sinnes (z. B. Hörverlust + Sehverlust ja\nein + Hypogeusie + Hyposmie) mit einer Variablen von 0 bis 4 kumuliert.

Ensemble-gewichtete Punktzahl: Jeder Sinn wird als unabhängige gewichtete Kategorie betrachtet, abhängig von der Anzahl der Teilbeeinträchtigungen, die den beeinträchtigten Sinn ausmachen. Beispielsweise wird die Kategorie „Sehverlust“ anhand der Grenzwerte für jede beeinträchtigte OCT-Makrovariable (unter dem 25. Perzentil) und des Grenzwerts für niedrige Sehschärfe erstellt. Jede Variable wird in einem Random Forest-Modell für maschinelles Lernen implementiert, wobei das primäre Ergebnis eine abhängige Variable ist. Die abgeleitete Rangfolge (in Bezug auf die Vorhersagekraft für den kognitiven Rückgang) der Variablen wird verwendet, um jede Variable zu gewichten, wobei der invertierte Rang als Multiplikator für einen gewichteten Durchschnitt verwendet wird, wobei die Gesamtzahl der Beeinträchtigungen als Nenner verwendet wird. Unüberwachter Score: Jede kontinuierliche Variable, die zur Messung jedes Sinnes (unabhängig von der beeinträchtigten Seite für Ohren und Augen) verwendet wird, wird in einem Autoencoder-Algorithmus für neuronale Netzwerke implementiert, der in der Lage ist, die Dimensionalität der Variablen zu reduzieren. Die Encoder erstellen kleine Koeffizienten (Codes), die die aus einzelnen Variablen abgeleiteten Gesamtinformationen erklären. Die Codes werden in der weiteren Analyse als Prädiktoren für jedes Thema verwendet.

Kovariaten: Als Störfaktoren des Zusammenhangs werden verschiedene Kovariaten verwendet, insbesondere Rauchen, Berufs- und Umweltexposition, Bildung/sozioökonomischer Status, körperliche Aktivität und BMI.

Modellierung: Eine Reihe angepasster Cox-Proportionalmodelle und anderer nichtparametrischer Zeitereignismodelle werden ausgeführt, um den Zusammenhang zwischen den verschiedenen vorgeschlagenen Bewertungen und dem kognitiven Rückgang zu bewerten. Darüber hinaus wird eine Sensitivitätsanalyse mit verschiedenen Methoden verwendet, um das Modell hinsichtlich der besten Anpassung und Vorhersagekraft zu bestimmen. Aufgrund der geringen Anzahl an Beobachtungen in den Modellen und angesichts der hohen Anzahl an Kovariaten wird der Überanpassung, einschließlich regulierter Regressionsmodelle, besondere Aufmerksamkeit gewidmet.

Experimentelles Designziel 3

Erfassung und Verarbeitung von Gehirn-MRT: Eine Teilstichprobe der Teilnehmer wird einem nicht kontrastmittelverstärkten MRT-Scan auf einem 3T-Scanner unterzogen. Ausgewählte, bereits in das Studium eingeschriebene Fächer werden nach folgenden Kriterien ausgewählt:

n.5 mit der Diagnose einer zentralen Hörverarbeitungsstörung. n.5 mit einer zentralen Hörverarbeitungsstörung und kognitiven Beeinträchtigung (MOCA unter 17,5). 5 nur mit kognitiver Beeinträchtigung (MOCA unter 17,5) n. a. 15 normales Hören und kognitive Kontrollen Das Ziel dieser Teilstudie wird die Beschreibung morphologischer Unterschiede zwischen den vier kleinen Gruppen sein, wobei sowohl überwachte als auch unbeaufsichtigte maschinelle Lernmerkmalsextraktion und nichtparametrische statistische Lernmethoden zum Einsatz kommen. Die Unterschiede sollen neue Erkenntnisse über die strukturellen Gehirninteraktionen zwischen Kognitions- und Hörfunktionen bei den älteren Probanden schaffen.

Die Kontrollen werden alle unter den Kontrollen des Bari-Zentrums und der Fälle zwischen Bari und Pavia nach einer praktischen Stichprobe bis zum Erreichen des Einschreibungsziels eingeschrieben.

Das MRT-Protokoll umfasst eine T1-gewichtete Sequenz, eine Protonendichte-gewichtete Sequenz, eine FLAIR-Sequenz (Fluid-attenuated Inversion Recovery) und eine T2¿-gewichtete Gradientenechosequenz. Für alle Sequenzen beträgt die Schichtdicke 1,6 mm (mit Nullen auf 0,8 mm aufgefüllt), mit Ausnahme der FLAIR-Sequenz, für die diese 2,5 mm beträgt. Eine automatisierte Methode zur Klassifizierung von Hirngewebe, die auf einem K-Nearest-Neighbor-Klassifizierungsalgorithmus basiert, wird verwendet, um Folgendes zu quantifizieren: Gesamtes intrakranielles Volumen (ICV), Gesamthirnvolumen, Volumen der grauen Substanz (GM), weiße Substanz (WM) Volumen und Liquorvolumen (in mm3).

Voxelbasierte Morphometrie (VBM) wird gemäß einem optimierten VBM-Protokoll durchgeführt. Die FMRIB-Softwarebibliothek (FSL) wird für die VBM-Datenverarbeitung verwendet, und alle GM- und WM-Dichtekarten werden nichtlinear in der Standard-GM- und WM-Vorlage ICBM MNI152 (Montreal Neurological Institute) mit einer Größe von 1 mm × 1 mm × 1 registriert mm Voxelauflösung. Anschließend wird auf alle Bilder ein räumliches Modulations- und Glättungsverfahren mit einem isotropen Gaußschen Kernel von 3 mm (FWHM 8 mm) angewendet (Ikram et al. 2015).

Methoden der Datenerhebung Die personenbezogenen Daten (z. B. Name, Alter, Geschlecht, Adresse) werden mithilfe einer Unterteilungsmatrix mit einem (den Gutachtern unbekannten) Übersetzungscode, der die Stammdaten mit dem Betreffcode verknüpft, von den klinischen Daten getrennt. Die Forschungsgruppe von POLIBA wird ein interaktives Gesamtsystem entwerfen, entwickeln und implementieren, einschließlich Schnittstellen zur Datenextraktion, Algorithmen der künstlichen Intelligenz (KI) zur Datenanalyse, Benutzeroberflächen zur Datenvisualisierung und Interaktion für die oben genannten Daten. POLIBA wird einen Human-Centred-Design-Ansatz [ISO9241-210] verfolgen und so die anderen Partner aktiv in die iterativen Aktivitäten der Anforderungsanalyse und des Designs von Systemprototypen inkrementeller Komplexität einbeziehen. POLIBA wird außerdem Empfehlungsalgorithmen für die datenschutzkonforme Datenzusammensetzung aus heterogenen Quellen und KI-Algorithmen für die Datenanalyse untersuchen. POLIBA wird Visualisierungsmerkmale basierend auf sensorischen/wahrnehmungsbezogenen Mechanismen identifizieren, die eine effektivere Visualisierung, Präsentation und Interaktion ermöglichen.

Laboruntersuchung: Von allen Teilnehmern werden Blutproben entnommen und auf entzündliche und metabolische Biomarker analysiert.

Körperliche und kognitive Beurteilung: Die Probanden werden einer körperlichen Untersuchung durch einen Arzt unterzogen, der alle relevanten anamnestischen Informationen über sensorische Beeinträchtigungen und den allgemeinen Gesundheitszustand, insbesondere im beruflichen oder iatrogenen Umfeld (z. B. Exposition gegenüber ototoxischen Substanzen, optischer und/oder ionisierender Strahlung), dokumentiert ) und Lebensstil (z. B. Ernährungszustand, Rauchen, Bildung). Aktigraphen werden eingesetzt, um Daten über körperliche Aktivität und Schlafqualität zu sammeln. Die körperliche Leistungsfähigkeit wird mit Bewegungstechnologien bewertet. Darüber hinaus werden Daten zum sozioökonomischen Status sowie zu psychischen und affektiven Störungen erhoben. Der MOCA-Test wird verwendet, um das kognitive Niveau der Probanden während derselben Sitzung zu bestimmen. Die 30-Punkte-Geriatrische Depressionsskala (GDS-30) wird verwendet, um Personen mit Depressionen zu identifizieren.

Schmerzbeurteilung: Körperliche Untersuchung durch einen Schmerzspezialisten und einen Spezialisten für physikalische Medizin und Rehabilitation, der die Ursache, Schwere und Art des Schmerzes sowie seine Auswirkungen auf die tägliche Funktion und Lebensqualität beurteilt. Die Schmerzintensität wird anhand der 11-Punkte-NRS (Numerical Rating Scale) bewertet. Der Brief Pain Inventory (BPI)-Fragebogen wird den Patienten vorgelegt. Die Lebensqualität wird anhand des SF-36-Fragebogens bewertet. Die Schmerzschwellen werden bei allen Probanden auch durch quantitative sensorische Tests (QST) bewertet.

Beurteilung des Hörverlusts: otoskopische und tympanometrische Untersuchung zur Feststellung von Mittelohrerkrankungen. Zur Beurteilung des peripheren ARHL wird Reintonaudiometrie in einem schallisolierten Studio mit speziellen Kopfhörern eingesetzt. Der Speech Discrimination Score (SDS) wird als Prozentsatz der Erkennung einer Liste von 10 phonetisch ausgewogenen italienischen Wörtern bei einem Empfindungspegel von 30 dB über der PTA-Schwelle für jedes Ohr definiert. Der SSI-ICM-Test (Synthetic Sentence Identification With Ipsilateral Competitive Message), der die zentrale auditive dichotische Verarbeitung misst, wird zur Identifizierung altersbedingter CAPD eingesetzt.

Augenuntersuchung: Jeder Teilnehmer wird einer grundlegenden augenärztlichen Untersuchung unterzogen: 1) Manuelle Refraktion und Beurteilung der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) jedes Auges; 2) Augeninnendruck und Spaltlampen-Biomikroskopie; 3) Die optische Kohärenztomographie der Netzhaut mit Angiographie (OCT-A) wird nach der Pupillenerweiterung gescannt.

Geschmacks- und Geruchsbeurteilung: Die Geruchsfunktion wird mit der Batterie „Sniffin‘ Sticks“ beurteilt. Den Teilnehmern werden individuelle Stifte zur Verfügung gestellt, die dann gebeten werden, die Gerüche anhand von vier unterschiedlichen Beschreibungen für jede Zelle zu kategorisieren und zu beschreiben. Die vier Grundgeschmacksrichtungen (süß, salzig, bitter und sauer) werden mit Geschmacksstreifen bei Konzentrationen oberhalb des Schwellenwerts auf ihre Geschmacksfunktion getestet (Burghart GmbH, Wedel, Deutschland).

Statistikplan Die Stichprobengröße wurde nach einer Fall-Kontroll-Logik berechnet: unter Berücksichtigung der Prävalenz der am wenigsten verbreiteten sensorischen Beeinträchtigung (altersbedingter Hörverlust) von 18 % und eines Odds Ratio (OR) von 2,1 für die Wahrscheinlichkeit, kognitive Beeinträchtigungen zu beobachten Probanden mit altersbedingtem Hörverlust mit einem Konfidenzniveau von 95 % und einer gewünschten Stärke von 80 %, basierend auf unserer vorherigen Studie (Sardone et al. 2020), beträgt die Stichprobengröße 22 kognitive Beeinträchtigungen Fälle und 45 leichte kognitive Beeinträchtigungen für die Fälle und mindestens 151 Probanden für die Kontrollkohorte.

Die Aufnahme der Patienten erfolgt nach einer nicht-probabilistischen Zweckmäßigkeitsstichprobe mit einer angestrebten Anzahl von 218 Patienten, die gemäß den oben beschriebenen Einschluss-/Ausschlusskriterien eingeschlossen und unterteilt werden. Aufgrund des Fall-Kontroll-Forschungsdesigns der Studie wird die gesamte Stichprobe im Querschnitt auf alle im Modell enthaltenen Merkmale beobachtet. Um den Anteil der gesamten Stichprobe einzuhalten, der repräsentativ (15 %) für die ältere Bevölkerung einer italienischen Region ist, werden wir die Kontrollen auf mindestens das Zweifache der Anzahl der Fälle (n = 151) erhöhen, wobei wir die Fälle mit der nächstgelegenen Zahl abgleichen Nachbartechnik für Alter, Geschlecht und Bildung.

Feature-Engineering:

Sämtliche Daten werden über cloudbasierte Eingabeformulare erfasst, die von allen am Forschungsprojekt beteiligten Nutzern in den verschiedenen beteiligten Zentren genutzt werden können. Die Daten werden über Anschlüsse direkt an die Sinnesmessausrüstung übertragen und Bilder aus OCT und MRT mit DICOM-Technologie integrieren. Nach der Erhebung werden Messungen zur Vollständigkeit der erhobenen Variablen durchgeführt. Falls eine Variable bis zu 30 % des gesamten Datensatzes fehlt, wird die Multiple Imputation Chain Equation angewendet, wenn bei über 30 % die Variablen von der Analyse ausgeschlossen werden. Jede Variable, die zur Erstellung des Scores beiträgt, wird skaliert, um ihre Verteilung zu normalisieren und ihre Größen vergleichbar zu machen. Dieser Schritt ist entscheidend für die Verarbeitung großer Mengen an Variablen im selben Modell, insbesondere wenn diese aus unterschiedlichen Quellen stammen. Die Gehirnbilder werden in der Analysephase nachbearbeitet und analysiert und erst nach einer genauen Qualitätsprüfung in die Datenbank aufgenommen.

Statistische Analyse

Die Stichprobe wird in Fälle (zwei verschiedene Stadien der kognitiven Beeinträchtigung: MCI und Demenz) und Kontrollen (keine Erkrankung) unterteilt. Normalverteilungen quantitativer Variablen werden mit dem Kolmogorov-Smirnov-Test getestet. Daher werden klinische und funktionelle Unterschiede für die beiden Gruppen hinsichtlich der Häufigkeit und der Assoziationen zwischen den Gruppen für alle während der Studie erfassten Variablen und Merkmale beschrieben. Normalverteilungen quantitativer Variablen werden mit dem Kolmogorov-Smirnov-Test getestet. Die Daten werden als Mittelwert ± Standardabweichung (M ± SD) für kontinuierliche Messungen sowie Häufigkeit und Prozentsätze (%) für alle kategorialen Variablen angegeben. Um sich auf die praktischen Unterschiede zwischen den Gruppen in Bezug auf die Effektgröße (ES) anstelle von p-Werten zu konzentrieren, wird kein statistischer Ansatz verwendet, der auf dem Nullhypothese-Signifikanztest (NHST) basiert. Daher werden ES-Differenzen zwischen kontinuierlichen Variablen unter Verwendung der d-Differenz zwischen den Mittelwerten von Cohen, Hedges g, wenn die Annahme einer ähnlichen Varianz verletzt wird, und ihrer ES unter Verwendung der Konfidenzintervalle berechnet. Ihre 95 %-Konfidenzintervalle (KI) werden berechnet, um wesentliche Unterschiede im Ausmaß der Assoziation zu bewerten. Zur Merkmalsauswahl wird ein Ensemble-Algorithmus für maschinelles Lernen eingesetzt, um die Vorhersagekraft jeder aus der Analyse biologischer Proben abgeleiteten Kovariate mithilfe einer Shapley-Werte-Rangliste zu bewerten. Statistische und maschinelle Lernmethoden:

Zur Auswahl der Variablen wird ein maschinelles Lernmodell verwendet: der Random Forest (RF). Das RF ist ein Ensemble-Modell, das Bagging als Ensemble-Methode und einen Entscheidungsbaum als individuelles Modell verwendet. Diese Methode ist sowohl in der Lage, die Variablen auszuwählen als auch hinsichtlich ihrer Vorhersagekraft zu ordnen und das ausgewählte Ergebnis am besten zu klassifizieren. Jeder Sinn wird als unabhängige gewichtete Kategorie betrachtet, abhängig von der Anzahl der Teilbeeinträchtigungen, die den beeinträchtigten Sinn ausmachen. Beispielsweise wird die Kategorie „Sehverlust“ anhand der Grenzwerte für jede beeinträchtigte OCT-Makrovariable (unter dem 75. Perzentil) erstellt. Jede Variable wird in einem Random Forest implementiert, wobei der kognitive Rückgang eine abhängige Variable ist. Die abgeleitete Rangfolge (in Bezug auf die Vorhersagekraft für den kognitiven Rückgang) der Variablen wird verwendet, um jede Variable zu gewichten, wobei der invertierte Rang als Multiplikator für einen gewichteten Durchschnitt verwendet wird, wobei die Gesamtzahl der Beeinträchtigungen als Nenner verwendet wird. Das Ensemble-Modell wird ausgewählt, da die Kombination einzelner Modelle tendenziell flexibler (weniger Verzerrungen) und weniger datensensitiv (geringere Varianz) ist.

Um den Zusammenhang mit dem Ergebnis zu vergleichen, werden außerdem verschiedene multiple lineare und/oder logistische Modelle (oder andere nichtparametrische Modelle, abhängig von den Variablen) ausgeführt, um den Zusammenhang zwischen den verschiedenen Ebenen der vorgeschlagenen Punktzahlen und der kognitiven Beeinträchtigung zu bewerten . Darüber hinaus wird die Sensitivitätsanalyse zusammen mit anderen Methoden verwendet, um das Modell hinsichtlich der besten Anpassung und Vorhersagekraft zu bestimmen. Als Störgrößen des Zusammenhangs werden verschiedene Kovariaten verwendet, insbesondere Rauchen, berufliche und umweltbedingte Exposition, Bildung/sozioökonomischer Status, körperliche Aktivität und BMI. Angesichts der hohen Anzahl an Kovariaten wird der Überanpassung besondere Aufmerksamkeit gewidmet, einschließlich eines regulierten Regressionsansatzes unter Verwendung verschiedener Penalty-Regressions-Meta-Lerner, um den besten Penalty-Term für jedes Modell zu finden (Mahani und Sharabiani, n.d.).