Opracowanie wielowymiarowego wyniku upośledzenia zmysłów opartego na uczeniu się zespołowego w celu przewidywania upośledzenia funkcji poznawczych w kohorcie osób starszych z południowych Włoch (DEMETRA)

Tło / Stan wiedzy Słuch, wzrok, węch i smak stanowią złożony czuciowy konstrukt neuronowy, biologicznie powiązany z wiekiem (Gadkaree i in., 2016). W kilku badaniach opisano ich rolę jako predyktorów procesów neurodegeneracyjnych związanych z wiekiem, szczególnie tych związanych z pogorszeniem funkcji poznawczych (Brenowitz i in., 2020; Schubert i in., 2017). Najczęściej badane są słuch i wzrok, co zapewnia solidne dowody populacyjne (Gates i in., 2010; Panza i in., 2019; Sardone, Battista i in., 2020) oraz wykorzystuje przełomowe technologie, takie jak obrazowanie siatkówki, w specyficzne warunki kliniczne dla tego ostatniego. W postaci obwodowej i centralnej upośledzenie słuchu uznano za jeden z głównych modyfikowalnych czynników ryzyka demencji alzheimerowskiej (Livingston i in., 2020). Wśród bodźców zmysłowych związanych z percepcją zdarzeń fizycznych w ciele, nocycepcja i propriocepcja reprezentują zestaw funkcji, które są często niedoceniane w ich przetwarzaniu poznawczym. Badania wykazały, jak ważne są one nie tylko w ogólnym funkcjonowaniu osoby starszej, ale także, a nawet szczególnie, w funkcjonowaniu poznawczym. Słabo zbadane są interakcje między procesami starzenia a nocycepcją, szczególnie związek między bólem przewlekłym a globalnymi funkcjami poznawczymi (Nadar i in., 2016). W szczególności nie ma dokładnych korelacji między różnymi technologiami obiektywnej analizy funkcji poznawczych, takimi jak MRI, a pojedynczymi lub wielokrotnymi interakcjami wynikającymi z upośledzenia czucia.

Opis i rozkład działalności poszczególnych jednostek operacyjnych

Główni współpracownicy będą mieli podzielone, ale zintegrowane role dla celów projektu. W szczególności możemy wyróżnić dwie główne gałęzie działalności, wraz z listą głównych działań dla każdego ośrodka badawczego:

1. Rola badania: ocena kliniczna i instrumentalna

   • ASL BA - Kontroluje rekrutację i wiedzę specjalistyczną w zakresie oceny poznawczo-behawioralnej
   • Naukowe Instytuty Kliniczne Maugeri (ICS-Maugeri): Rejestracja przypadków oraz wiedza specjalistyczna w zakresie badań funkcjonalnych i somatyczno-sensorycznych

2. Rola naukowa: projektowanie, modelowanie i opracowywanie funkcji

   • IRCCS – Koordynacja badań, projektowanie i analiza formalna, wiedza specjalistyczna w zakresie badań nad zaburzeniami sensorycznymi
   • Politechnika w Bari (PoliBa) – zarządzanie i inżynieria danych, przetwarzanie sygnałów biologicznych (OCT, elektrofizjologia, MRI) i rozwój architektur uczenia się zespołowego. Ocena przedmiotowa zostanie podzielona pomiędzy warunki kliniczne (ICS Maugeri) i populacyjne (ASL BARI). IRCCS „S. De Bellis” zapewni wiedzę specjalistyczną zarówno w zakresie udoskonalania projektu, tworzenia i monitorowania rezultatów i kamieni milowych, jak i wsparcia technologicznego w zakresie sensownych pomiarów. W rzeczywistości ścisła współpraca pomiędzy dr Rodolfo Sardone a PI i Co-PI, pokazana w licznych publikacjach w dziedzinie zaburzeń sensorycznych i pogorszenia funkcji, zapewnia ugruntowaną i skuteczną synergię w proponowanym obszarze specjalizacji.

ICS Maugeri współpracował już z grupą także w innych obszarach, ale ich rola w tym projekcie będzie naprawdę innowacyjna. Będą oni odpowiedzialni za zapewnienie rekrutacji osób z demencją, zarówno z prawdopodobną demencją w chorobie Alzheimera, jak i demencją naczyniową. Wniosą także wkład w wiedzę dr Pavese we wprowadzaniu środków funkcjonalnych i związanych ze stylem życia, które należy zastosować u całej próby pacjentów. Z kolei prof. Natoli wniesie swoją wiedzę z zakresu oceny bólu przewlekłego, zarówno w skalach subiektywnych i funkcjonalnych, jak i interpretacji sygnałów biomedycznych z morfologicznego i funkcjonalnego MRI. Grupa technologiczna, kierowana głównie przez Bari Polytechnic, będzie odpowiedzialna zarówno za stworzenie infrastruktury do gromadzenia danych, przetwarzanie sygnałów fizjologicznych (zarówno elektrofizjologicznych, jak i obrazowanie siatkówki oraz MRI), a także za wszystkie zmienne gromadzone w badanych populacjach. Ich wiedzę fachową i synergiczną współpracę z grupą odzwierciedla seria wspólnych publikacji.

Cel szczegółowy 1 Ocena konkretnego związku pomiędzy różnymi pomiarami sensorycznymi (ubytek słuchu centralny i obwodowy, nieprawidłowości siatkówki mierzone za pomocą OCT, obiektywne pomiary węchu i smaku, ból przewlekły oraz subiektywne i elektrofizjologiczne pomiary propriocepcji.

Cel szczegółowy 2 Opracowanie wielowymiarowej punktacji wykorzystującej cechy sensoryczne oraz zmienne kliniczne i związane ze stylem życia w celu przewidywania różnych typów demencji (choroba Alzheimera, otępienie czołowo-skroniowe i otępienie naczyniowe) na różnych etapach (łagodne upośledzenie funkcji poznawczych i normalne funkcje poznawcze).

Cel szczegółowy 3 Stworzenie mapy konektomicznej cech morfologicznych i dynamicznych MRI przypadków demencji oraz ich związków z cechami sensorycznymi, opisującej różnice we wzorcach w odniesieniu do normalnej kontroli funkcji poznawczych.

Cel projektu eksperymentalnego 1

Badana populacja:

To badanie podłużne zostanie przeprowadzone przy użyciu wieloośrodkowego, przekrojowego, zagnieżdżonego projektu kontroli przypadków, wykorzystującego dane z projektu Casa della Salute w Castellana Grotte oraz z centrum neurorehabilitacji klinicznej ICS Maugeri – Pavia.

Przypadki zaburzeń poznawczych zostaną wybrane z Oddziału Neurorehabilitacji ICS Maugeri w Pawii oraz z Oddziału Przychodni Neuropsychologicznej Casa della Salute – ASLBA. Grupa kontrolna o prawidłowych funkcjach poznawczych zostanie wyprowadzona z wtórnych danych SALUS na poziomie wyjściowym badania Apulia. SALUS to trwające badanie rozpoczęte w 2012 roku na reprezentatywnej populacji starszych mieszkańców Castellana Grotte (region Apulia, południowe Włochy). Projekt badania i metodę gromadzenia danych opisano szczegółowo w innym miejscu (Sardone i in. 2021). Próba obejmowała 2038 uczestników spośród osób starszych (65+) mieszkańców Castellana Grotte na początku badania (2012–2014). Z tej próby zostaną wyodrębnione dwie podpróby: jedna z osobami z prawidłowymi funkcjami poznawczymi i jedna z łagodnymi zaburzeniami funkcji poznawczych zgodnie z kryteriami włączenia/wykluczenia.

Przypadki: Uwzględnione przypadki będą dotyczyć dwóch różnych stadiów upośledzenia funkcji poznawczych: MCI i demencji.

Kryteriami włączenia do grupy przypadków MCI będą: 1) wiek co najmniej 65 lat w momencie rejestracji: 2) posiadanie MCI (Montreal Cognitive Assessment, test MOCA, w przedziale 15,5-26 lat) 3) posiadanie pełne badanie oceny klinicznej, neuropsychologicznej i sensorycznej. Kryteriami wykluczenia dla danej grupy przypadków będą: 1) brak zdolności umysłowej do wyrażenia zgody podczas wizyty kontrolnej; 2) rozwinął się u niego poważny nowotwór złośliwy lub przeszedł poważne terapie, które mogą spowodować utratę funkcji sensorycznych lub pogorszenie funkcji poznawczych; 3) zdiagnozować depresję. Łączna liczba spraw MCI wyniesie 45.

Kryteria włączenia do grupy osób z demencją będą następujące: 1) wiek co najmniej 65 lat w momencie rejestracji: 2) łagodne do umiarkowanego upośledzenie funkcji poznawczych (Montreal Cognitive Assessment, test MOCA, poniżej 15,5) pełne badanie oceny klinicznej, neuropsychologicznej i sensorycznej. Kryteriami wykluczenia dla danej grupy przypadków będą: 1) brak zdolności umysłowej do wyrażenia zgody podczas wizyty kontrolnej; 2) rozwinął się u niego poważny nowotwór złośliwy lub przeszedł poważne terapie, które mogą spowodować utratę funkcji sensorycznych lub upośledzenie funkcji poznawczych; 3) zdiagnozować depresję. Całkowita liczba przypadków demencji wyniesie 22 (wśród wszystkich ośrodków objętych badaniem).

Kohorta kontrolna: Kryteria włączenia do grupy kohorty kontrolnej będą następujące: 1) wiek co najmniej 65 lat w momencie włączenia: 2) przejście pełnego badania oceny klinicznej, neuropsychologicznej i sensorycznej 3) brak funkcji poznawczych utrata wartości (mierzona przy użyciu MOCA większa niż 26). Łączna liczba kontroli wyniesie co najmniej 151 (przy uwzględnieniu podziału 1:5).

Metody: Dane okulistyczne, audiologiczne, fizyczne, sensoryczne (węchowe i smakowe), bólowe i poznawcze uzyskane z badania w każdym momencie oceny będą rejestrowane przy użyciu formularza wprowadzania danych w chmurze, wiążąc każdy pomiar i zmienną ilościową z kodem źródłowym każdy badany przedmiot. Dalsze szczegóły znajdują się w sekcji „Metody gromadzenia danych”.

Projekt eksperymentu, cel 2. Wszystkie dane uzyskane w wyniku badania w każdym momencie oceny będą rejestrowane przy użyciu formularza wprowadzania danych w chmurze, wiążącego każdą miarę i zmienną ilościową z kodem głównym dla każdego badanego podmiotu. Dane osobowe (np. imię i nazwisko, wiek, płeć, adres) zostaną oddzielone od danych klinicznych przy użyciu macierzy podziału z kodem tłumaczenia (nieznanym osobom oceniającym), który łączy dane podstawowe z kodem podmiotu.

Wynik: Za główny wynik uznane zostanie pogorszenie funkcji poznawczych, w szczególności przejście każdego pacjenta z wyniku MOCA 15,5–26 do wyniku MOCA niższego niż 15,5. Ponadto obniżenie wyniku MOCA o 10% punktów będzie przy każdej ocenie uznawane za wtórny skutek pogorszenia funkcji poznawczych.

Wynik wielozmysłowy: wynik zostanie obliczony przy użyciu różnych podejść, aby umożliwić różne kombinacje analiz wrażliwości w celu wybrania wyniku o najdokładniejszej mocy przewidywania.

Wynik fenotypu utworzy zmienną porządkową, która kumuluje każde globalne upośledzenie każdego zmysłu (np. utrata słuchu + utrata wzroku tak\nie + hipogeuzja + hiposmia) ze zmienną od 0 do 4.

Zespołowa ocena ważona: każdy zmysł będzie uważany za niezależną kategorię ważoną w zależności od liczby upośledzenia cząstkowego, które składają się na upośledzony zmysł. Na przykład kategoria utraty wzroku zostanie utworzona przy użyciu wartości odcięcia dla każdego OCT – makrozmiennej z upośledzeniem (poniżej 25. percentyla) i wartości odcięcia dla niskiej ostrości wzroku. Każda zmienna zostanie zaimplementowana w modelu uczenia maszynowego Random Forest z pierwotnym wynikiem jako zmienną zależną. Uzyskany ranking (pod względem mocy przewidywania pogorszenia funkcji poznawczych) zmiennych zostanie wykorzystany do ważenia każdej zmiennej, stosując odwrócony ranking jako mnożnik średniej ważonej, stosując w mianowniku całkowitą liczbę upośledzenia. Wynik bez nadzoru: każda zmienna ciągła używana do pomiaru każdego zmysłu (niezależnie od strony uszkodzonej dla uszu i oczu) zostanie zaimplementowana w algorytmie sieci neuronowej autoenkodera, zdolnym do zmniejszenia wymiarowości zmiennych. Kodery utworzą małe współczynniki (kody) wyjaśniające całkowitą informację uzyskaną z pojedynczych zmiennych. Kody zostaną wykorzystane jako predyktory dla każdego przedmiotu w dalszej analizie.

Współzmienne: różne współzmienne będą stosowane jako czynniki zakłócające powiązanie, w szczególności palenie tytoniu, narażenie zawodowe i środowiskowe, wykształcenie\status społeczno-ekonomiczny, aktywność fizyczna i BMI.

Modelowanie: Przeprowadzonych zostanie szereg skorygowanych modeli proporcjonalnych Coxa i innych nieparametrycznych modeli zdarzeń czasowych, aby ocenić związek między różnymi proponowanymi wynikami a pogorszeniem funkcji poznawczych. Ponadto, przy zastosowaniu różnych metod, zostanie zastosowana analiza wrażliwości w celu określenia modelu pod kątem najlepszego dopasowania i mocy przewidywania. Ze względu na małą liczbę obserwacji w modelach oraz dużą liczbę współzmiennych, szczególna uwaga zostanie poświęcona nadmiernemu dopasowaniu, w tym modelom regresji regularnej.

Cel projektu eksperymentalnego 3

Pozyskiwanie i przetwarzanie MRI mózgu: Podpróbka uczestników zostanie poddana skanowaniu MRI bez wzmocnienia kontrastowego na skanerze 3T. Wybrani przedmioty już zakwalifikowane do badania zostaną wybrane według następujących kryteriów:

n.5 z diagnozą centralnego zaburzenia przetwarzania słuchowego n.5 z centralnym zaburzeniem przetwarzania słuchowego i zaburzeniami funkcji poznawczych (MOCA poniżej 17,5) n.5 5 tylko z zaburzeniami funkcji poznawczych (MOCA poniżej 17,5) n. 15 normalny słuch i kontrola poznawcza Celem tego badania cząstkowego będzie opis różnic morfologicznych pomiędzy czterema małymi grupami przy użyciu zarówno nadzorowanej, jak i nienadzorowanej ekstrakcji cech uczenia maszynowego oraz nieparametrycznych metod uczenia się statystycznego. Różnice powinny stworzyć nową wiedzę na temat strukturalnych interakcji mózgu między funkcjami poznawczymi i słuchowymi u osób starszych.

Wszystkie kontrole zostaną zarejestrowane wśród kontroli w ośrodku w Bari oraz przypadkach pomiędzy Bari a Pawią, zgodnie z dogodną próbą, aż do osiągnięcia celu rejestracji.

Protokół MRI będzie zawierał sekwencję ważoną T1, sekwencję ważoną gęstością protonów, sekwencję odzyskiwania inwersji tłumionej płynem (FLAIR) i sekwencję echa gradientowego ważoną T2. Dla wszystkich sekwencji grubość plastra będzie wynosić 1,6 mm (wypełnienie zerami do 0,8 mm), z wyjątkiem sekwencji FLAIR, dla której będzie to 2,5 mm. Zautomatyzowana metoda klasyfikacji tkanki mózgowej, oparta na algorytmie klasyfikatora k-najbliższego sąsiada, zostanie wykorzystana do ilościowego określenia: całkowitej objętości wewnątrzczaszkowej (ICV), całkowitej objętości mózgu, objętości istoty szarej (GM), istoty białej (WM). objętość i objętość płynu mózgowo-rdzeniowego (w mm3).

Morfometria oparta na wokselach (VBM) zostanie przeprowadzona zgodnie ze zoptymalizowanym protokołem VBM. Biblioteka oprogramowania FMRIB (FSL) będzie używana do przetwarzania danych VBM, a wszystkie mapy gęstości GM i WM będą rejestrowane nieliniowo w standardowym szablonie GM i WM ICBM MNI152 (Instytut Neurologii w Montrealu) o wymiarach 1 mm × 1 mm × 1 rozdzielczość woksela mm. Następnie do wszystkich obrazów zostanie zastosowana procedura przestrzennej modulacji i wygładzania za pomocą izotropowego jądra Gaussa o średnicy 3 mm (FWHM 8 mm) (Ikram et al. 2015).

Metody gromadzenia danych Dane osobowe (np. imię i nazwisko, wiek, płeć, adres) zostaną oddzielone od danych klinicznych przy użyciu macierzy podziału z kodem tłumaczenia (nieznanym osobom oceniającym), który łączy dane podstawowe z kodem podmiotu. Grupa badawcza z POLIBA zaprojektuje, opracuje i wdroży całościowy system interaktywny, obejmujący interfejsy do ekstrakcji danych, algorytmy sztucznej inteligencji (AI) do analizy danych, interfejsy użytkownika do wizualizacji danych i interakcji z wyżej wymienionymi danymi. POLIBA przyjmie podejście do projektowania skoncentrowanego na człowieku [ISO9241-210], aktywnie angażując w ten sposób pozostałych partnerów w powtarzalne działania związane z analizą wymagań i projektowaniem prototypów systemów o rosnącej złożoności. POLIBA przeanalizuje także algorytmy rekomendacji dotyczące składu danych, zgodnych z ochroną prywatności, pochodzących z heterogenicznych źródeł oraz algorytmy sztucznej inteligencji do analizy danych. POLIBA zidentyfikuje cechy wizualizacji w oparciu o mechanizmy sensoryczne/percepcyjne, które umożliwiają bardziej efektywną wizualizację, prezentację i interakcję.

Ocena laboratoryjna: Od wszystkich uczestników zostaną pobrane próbki krwi i poddane analizie pod kątem biomarkerów zapalnych i metabolicznych.

Ocena fizyczna i poznawcza: Uczestnicy zostaną poddani badaniu fizykalnemu przez lekarza, który udokumentuje wszystkie istotne informacje anamnestyczne dotyczące upośledzenia czucia i ogólnego stanu zdrowia, szczególnie w środowisku zawodowym lub jatrogennym (np. narażenie na substancje ototoksyczne, promieniowanie optyczne i/lub jonizujące). ) i styl życia (np. stan odżywienia, palenie tytoniu, wykształcenie). Actigraphy zostaną zastosowane do gromadzenia danych na temat aktywności fizycznej i jakości snu. Wydajność fizyczna zostanie oceniona za pomocą technologii ruchowych. Gromadzone będą także dane dotyczące statusu społeczno-ekonomicznego oraz zaburzeń psychicznych i nastroju. Test MOCA zostanie wykorzystany do określenia poziomu poznawczego osób badanych podczas tej samej sesji. Do identyfikacji osób cierpiących na depresję używana będzie 30-punktowa Skala Depresji Geriatrycznej (GDS-30).

Ocena bólu: Badanie fizykalne przeprowadzone przez specjalistę ds. bólu oraz specjalistę medycyny fizykalnej i rehabilitacji, które oceni przyczynę, nasilenie i charakter bólu oraz jego wpływ na codzienne funkcjonowanie i jakość życia. Intensywność bólu będzie oceniana według 11-punktowej skali NRS (Numerical Rating Scale). Pacjentom zostanie przesłany kwestionariusz Brief Pain Inventory (BPI). Jakość życia będzie oceniana za pomocą kwestionariusza SF-36. Progi bólu będą również oceniane u wszystkich pacjentów za pomocą ilościowego badania sensorycznego (QST).

Ocena ubytku słuchu: badanie otoskopowe i tympanometryczne w celu sprawdzenia stanu ucha środkowego. Do oceny ARHL urządzeń peryferyjnych w dźwiękoszczelnym studiu przy użyciu specjalistycznych słuchawek zostanie wykorzystana audiometria tonalna. Wynik dyskryminacji mowy (SDS) zostanie zdefiniowany jako procent rozpoznawania listy 10 zrównoważonych fonetycznie włoskich słów przy poziomie wrażenia 30 dB powyżej progu PTA dla każdego ucha. Do identyfikacji CAPD związanej z wiekiem zostanie wykorzystany test syntetycznej identyfikacji zdań z ipsilateralnym komunikatem konkurencyjnym (SSI-ICM), który mierzy centralne przetwarzanie dychotyczne słuchowe.

Ocena wzroku: Każdy uczestnik zostanie poddany podstawowemu badaniu okulistycznemu: 1) Ręczna refrakcja i ocena najlepiej skorygowanej ostrości wzroku każdego oka (BCVA); 2) ciśnienie wewnątrzgałkowe i biomikroskopia w lampie szczelinowej; 3) Optyczna koherentna tomografia siatkówki z angiografią (OCT-A) zostanie przeskanowana po rozszerzeniu źrenic.

Ocena smaku i węchu: Funkcja węchowa zostanie oceniona przy użyciu baterii „Sniffin' Sticks”. Uczestnicy otrzymają indywidualne długopisy, którzy następnie zostaną poproszeni o kategoryzację i opisanie zapachów za pomocą czterech odrębnych opisów dla każdej komórki. Cztery podstawowe smaki (słodki, słony, gorzki i kwaśny) zostaną przetestowane pod kątem funkcji smaku za pomocą pasków smakowych w stężeniach powyżej progu (Burghart GmbH, Wedel, Niemcy).

Plan statystyczny Wielkość próby obliczono w oparciu o logikę kontroli przypadków: biorąc pod uwagę częstość występowania najrzadziej występujących zaburzeń sensorycznych (ubytek słuchu związany z wiekiem) wynoszącą 18% i iloraz szans (OR) wynoszący 2,1 dla prawdopodobieństwa zaobserwowania zaburzeń funkcji poznawczych u osób osób z ubytkiem słuchu związanym z wiekiem, z poziomem ufności wynoszącym 95% i pożądaną mocą wynoszącą 80%, na podstawie naszego poprzedniego badania (Sardone i in. 2020), wielkość próby będzie wynosić 22 przypadki zaburzeń funkcji poznawczych i 45 łagodnych zaburzeń poznawczych w tych przypadkach i co najmniej 151 pacjentów w kohorcie kontrolnej.

Pacjenci zostaną zapisani na podstawie nieprobabilistycznego dogodnego pobierania próbek, przy docelowej liczbie 218 pacjentów, włączonych i podzielonych zgodnie z kryteriami włączenia/wykluczenia opisanymi powyżej. Biorąc pod uwagę projekt badania typu case-control, cała próba będzie obserwowana przekrojowo pod kątem wszystkich cech uwzględnionych w modelu. Aby zachować zgodność z proporcją całej próby, która jest reprezentatywna (15%) dla starszej populacji regionu Włoch, zwiększymy kontrole do co najmniej 2-krotności liczby przypadków (n = 151), dopasowanej do przypadków przy użyciu najbliższego technika sąsiada dla wieku, płci i wykształcenia.

Inżynieria funkcji:

Wszystkie dane zostaną zapisane za pomocą formularzy wejściowych opartych na chmurze, z których mogą korzystać wszyscy użytkownicy biorący udział w projekcie badawczym w różnych uczestniczących ośrodkach. Dane zostaną połączone za pośrednictwem złączy bezpośrednio ze sprzętem do pomiaru zmysłów i umożliwią integrację obrazów z OCT i MRI z technologią DICOM. Po zebraniu dokonane zostaną pomiary kompletności zebranych zmiennych. W przypadku braku zmiennej do 30% całego zbioru danych, powyżej 30% zastosowane zostanie równanie łańcucha wielokrotnych imputacji, zmienne zostaną wykluczone z analizy. Każda zmienna, która przyczyni się do powstania wyniku, zostanie przeskalowana w celu znormalizowania jej rozkładu i zapewnienia porównywalności jej wielkości. Ten krok ma kluczowe znaczenie w przypadku obsługi dużych ilości zmiennych w tym samym modelu, szczególnie jeśli pochodzą one z różnych źródeł. Obrazy mózgu zostaną poddane obróbce końcowej i analizie w fazie analizy, a następnie zostaną uwzględnione w bazie danych dopiero po dokładnej kontroli jakości.

Analiza statystyczna

Próba zostanie podzielona na przypadki (dwa różne etapy upośledzenia funkcji poznawczych: MCI i demencja) i grupę kontrolną (żaden stan). Rozkłady normalne zmiennych ilościowych zostaną zbadane za pomocą testu Kołmogorowa-Smirnowa. Dlatego też różnice kliniczne i funkcjonalne zostaną opisane dla obu grup pod względem częstotliwości i powiązań między grupami dla wszystkich zmiennych i cech zarejestrowanych podczas badania. Rozkłady normalne zmiennych ilościowych zostaną sprawdzone za pomocą testu Kołmogorowa-Smirnowa. Dane będą podawane jako średnia ± odchylenia standardowe (M ± SD) dla pomiarów ciągłych oraz częstotliwość i wartości procentowe (%) dla wszystkich zmiennych kategorycznych. Aby skupić się na praktycznych różnicach między grupami pod względem wielkości efektu (ES) zamiast wartości p, nie będzie stosowane podejście statystyczne oparte na teście istotności hipotezy zerowej (NHST). Zatem różnice ES pomiędzy zmiennymi ciągłymi zostaną obliczone przy użyciu różnicy między średnimi d Cohena, g Hedge'a w przypadku naruszenia założenia o podobnej wariancji oraz ich ES przy użyciu przedziałów ufności. Ich 95% przedziały ufności (CI) zostaną obliczone w celu oceny istotnych różnic w wielkości powiązania. Zastosowany zostanie złożony algorytm uczenia maszynowego do wyboru cech w celu uszeregowania mocy predykcyjnej każdej współzmiennej uzyskanej z analizy próbki biologicznej przy użyciu rankingu wartości Shapleya. Metody statystyczne i uczenia maszynowego:

Do wybrania zmiennych zostanie wykorzystany model uczenia maszynowego: Losowy Las (RF). RF jest modelem zespołowym wykorzystującym pakowanie jako metodę zespołową i drzewo decyzyjne jako model indywidualny. Metoda ta umożliwia zarówno selekcję zmiennych, jak i ich rangę pod względem mocy predykcyjnej, a także klasyfikację wybranego wyniku. Każdy zmysł będzie uważany za niezależną kategorię ważoną w zależności od liczby upośledzenia cząstkowego, które składają się na upośledzony zmysł. Na przykład kategoria utraty wzroku zostanie utworzona przy użyciu wartości odcięcia dla każdego zaburzenia makrozmiennej OCT (poniżej 75. percentyla). Każda zmienna zostanie zaimplementowana w Losowym Lesie z pogorszeniem funkcji poznawczych jako zmienną zależną. Uzyskany ranking (pod względem mocy przewidywania pogorszenia funkcji poznawczych) zmiennych zostanie wykorzystany do ważenia każdej zmiennej, stosując odwrócony ranking jako mnożnik średniej ważonej, stosując w mianowniku całkowitą liczbę upośledzenia. Wybrany zostanie model zespołowy, ponieważ łączenie poszczególnych modeli jest zwykle bardziej elastyczne (mniejsze obciążenie) i mniej wrażliwe na dane (mniejsza wariancja).

Ponadto, aby porównać powiązanie z wynikiem, zostaną uruchomione różne modele liniowe i/lub logistyczne (lub inne modele nieparametryczne, w zależności od zmiennych) w celu oceny związku pomiędzy różnymi poziomami proponowanych wyników a upośledzeniem funkcji poznawczych . Ponadto analiza wrażliwości zostanie wykorzystana w połączeniu z innymi metodami w celu określenia modelu pod względem najlepszego dopasowania i mocy predykcyjnej. Jako czynniki zakłócające powiązanie zostaną użyte różne zmienne towarzyszące, w szczególności palenie tytoniu, narażenie zawodowe i środowiskowe, wykształcenie\status społeczno-ekonomiczny, aktywność fizyczna i BMI. Biorąc pod uwagę dużą liczbę zmiennych towarzyszących, szczególna uwaga zostanie poświęcona nadmiernemu dopasowaniu, w tym podejściu regresji regularnej z wykorzystaniem różnych metauczniów regresji kar w celu znalezienia najlepszego składnika kary dla każdego modelu (Mahani i Sharabiani, b.d.).