Développement d'un score de déficience sensorielle multidimensionnelle basé sur l'apprentissage d'ensemble pour prédire les déficiences cognitives dans une cohorte de personnes âgées du sud de l'Italie (DEMETRA)

Contexte / État de l'art L'audition, la vision, l'olfaction et le goût représentent une construction neuronale sensorielle complexe biologiquement liée à l'âge (Gadkaree et al., 2016). Plusieurs études ont décrit leur rôle comme prédicteurs des processus neurodégénératifs liés à l’âge, notamment ceux liés au déclin cognitif (Brenowitz et al., 2020 ; Schubert et al., 2017). L'audition et la vision sont les plus explorées, fournissant des preuves solides basées sur la population (Gates et al., 2010 ; Panza et al., 2019 ; Sardone, Battista, et al., 2020) et utilisant des technologies révolutionnaires, telles que l'imagerie rétinienne, dans contextes cliniques spécifiques à ces derniers. Dans ses formes périphériques et centrales, la déficience auditive a été considérée comme l'un des principaux facteurs de risque modifiables de la démence d'Alzheimer (Livingston et al., 2020). Parmi les entrées sensorielles liées à la perception des événements physiques dans le corps, la nociception et la proprioception représentent un ensemble de fonctions souvent sous-estimées dans leur traitement cognitif. Des études ont montré à quel point ils sont importants non seulement dans le fonctionnement global de la personne âgée mais aussi et surtout dans la fonction cognitive. Les interactions entre les processus de vieillissement et la nociception sont peu étudiées, en particulier la relation entre la douleur chronique et les fonctions cognitives globales (Nadar et al., 2016). En particulier, il n’existe pas de corrélation précise entre les différentes technologies objectives d’analyse des fonctions cognitives, telles que l’IRM, et les interactions simples ou multiples liées à la déficience sensorielle.

Description et répartition des activités de chaque unité opérationnelle

Les principaux collaborateurs auront des rôles divisés mais intégrés pour les objectifs du projet. On peut notamment souligner deux grandes branches d’activités, avec une liste des principales activités pour chaque centre de recherche :

1. Rôle de l'étude : évaluation clinique et instrumentale

   • ASL BA - Contrôle des inscriptions et expertise en recherche en évaluation cognitivo-comportementale
   • Instituts Cliniques Scientifiques Maugeri (ICS-Maugeri) : Recrutement de cas et expertise en recherche fonctionnelle et somato-sensorielle

2. Rôle d'étude : conception, modélisation et élaboration de fonctionnalités

   • IRCCS - Coordination, conception et analyse formelle d'études, expertise en recherche sur les déficiences sensorielles
   • Université polytechnique de Bari (PoliBa) - gestion et ingénierie des données, traitement du signal biologique (OCT, électrophysiologie, IRM) et développement d'architectures d'apprentissage d'ensemble L'évaluation du sujet sera divisée entre le milieu clinique (ICS Maugeri) et le milieu de population (ASL BARI). IRCCS "S. De Bellis" fournira son expertise à la fois pour le raffinement de la conception, la création et le suivi des livrables et des jalons, ainsi que pour le support technologique pour les mesures de détection. En effet, l'étroite collaboration entre le Dr Rodolfo Sardone et le PI et Co-PI, démontrée par de nombreuses publications dans le domaine de la déficience sensorielle et du déclin fonctionnel, assure une synergie bien établie et efficace dans le domaine d'expertise proposé.

ICS Maugeri a également déjà collaboré avec le groupe dans d'autres domaines, mais son rôle dans ce projet sera véritablement innovant. Ils seront chargés d'assurer le recrutement des cas de personnes démentes, qu'elles soient atteintes d'une probable démence Alzheimer ou d'une démence vasculaire. Ils apporteront également l'expertise du Dr Pavese dans l'introduction de mesures fonctionnelles et de style de vie à administrer à l'ensemble de l'échantillon de sujets. Le Pr Natoli, quant à lui, apportera son expertise dans le domaine de l'évaluation de la douleur chronique, tant avec des échelles subjectives et fonctionnelles que dans l'interprétation des signaux biomédicaux issus de l'IRM morphologique et fonctionnelle. Le groupe technologique, dirigé essentiellement par Bari Polytechnic, sera responsable à la fois de la création de l'infrastructure de collecte de données, du traitement des signaux physiologiques (imagerie électrophysiologique et rétinienne et IRM) et de toutes les variables collectées dans les populations étudiées. Leur expertise et leurs collaborations synergiques avec le groupe sont mises en valeur par une série de publications partagées.

Objectif spécifique 1 Évaluer l'association spécifique entre différentes mesures sensorielles (surdité centrale et périphérique, anomalies rétiniennes mesurées par OCT, mesures objectives de l'odorat et du goût, douleur chronique et proprioception mesures subjectives et électrophysiologiques.

Objectif spécifique 2 Développer un score multidimensionnel utilisant des caractéristiques sensorielles et des variables cliniques et de style de vie pour prédire les différents types de démence (maladie d'Alzheimer, démence fronto-temporale et démence vasculaire) à différents stades (déficience cognitive légère et cognition normale).

Objectif spécifique 3 Créer une carte connectomique des caractéristiques morphologiques et dynamiques de l'IRM des cas de démence et de leurs relations avec les caractéristiques sensorielles, décrivant les différences de modèles par rapport aux contrôles cognitifs normaux.

Objectif de conception expérimentale 1

Population étudiée :

Cette étude longitudinale sera menée à l'aide d'une conception cas-témoins imbriquée transversale multicentrique utilisant les données du projet Casa della Salute à Castellana Grotte et du centre de neuro-réadaptation clinique de l'ICS Maugeri - Pavie.

Les cas de déficience cognitive seront sélectionnés à l'ICS Maugeri - Pavie, Unité de Neuroréadaptation, et à l'Unité de Consultation Neuro-psychologique ambulatoire de la Casa della Salute - ASLBA. Le groupe témoin cognitif normal sera dérivé des données secondaires du SALUS dans la base de référence de l'étude des Pouilles. SALUS est une étude en cours, lancée en 2012, sur une population représentative de résidents âgés de Castellana Grotte (région des Pouilles, sud de l'Italie). La conception de l'étude et la méthode de collecte de données sont décrites en détail ailleurs (Sardone et al. 2021). L'échantillon comprenait 2 038 participants parmi les résidents âgés (65 ans et plus) de Castellana Grotte au départ (2012 à 2014). De cet échantillon seront dérivés deux sous-échantillons : l'un des sujets cognitifs normaux et un avec une déficience cognitive légère selon les critères d'inclusion/exclusion.

Cas : Les cas inclus porteront sur deux stades différents de déficience cognitive : MCI et démence.

Les critères d'inclusion pour le groupe de cas MCI seront : 1) avoir au moins 65 ans au moment de l'inscription : 2) avoir un MCI (Montreal Cognitive Assessment, test MOCA, entre 15,5 et 26) 3) avoir un examen complet des évaluations cliniques, neuropsychologiques et sensorielles. Les critères d'exclusion pour le groupe de cas seront 1) ne pas avoir la capacité mentale d'exprimer son consentement lors du suivi ; 2) ont développé des tumeurs malignes majeures ou ont suivi des thérapies majeures susceptibles d'entraîner une perte de la fonction sensorielle ou un déclin cognitif ; 3) recevoir un diagnostic de dépression. Le nombre total de cas MCI sera de 45.

Les critères d'inclusion pour le groupe des cas de démence seront : 1) avoir au moins 65 ans au moment de l'inscription : 2) avoir une déficience cognitive légère à modérée (Montreal Cognitive Assessment, test MOCA, inférieur à 15,5) avoir un examen complet des évaluations cliniques, neuropsychologiques et sensorielles. Les critères d'exclusion pour le groupe de cas seront 1) ne pas avoir la capacité mentale d'exprimer son consentement lors du suivi ; 2) avez développé des tumeurs malignes majeures ou suivez des thérapies majeures susceptibles d'entraîner une perte de la fonction sensorielle ou des troubles cognitifs ; 3) recevoir un diagnostic de dépression. Le nombre total de cas de démence sera de 22 (parmi tous les sites d'étude).

Cohorte témoin : Les critères d'inclusion pour le groupe de la cohorte témoin seront : 1) avoir au moins 65 ans au moment de l'inscription : 2) avoir un examen complet des évaluations cliniques, neuropsychologiques et sensorielles 3) ne pas avoir de tests cognitifs. déficience (mesurée à l’aide d’un MOCA supérieur à 26). Le nombre total de contrôles sera d'au moins 151 (en considérant une allocation de 1:5).

Méthodes : Les données ophtalmologiques, audiologiques, physiques, sensorielles (olfactives et gustatives), douloureuses et cognitives dérivées de l'examen à chaque moment d'évaluation seront enregistrées à l'aide d'un formulaire de saisie de données basé sur le cloud, associant chaque mesure et variable quantitative à un code racine pour chaque sujet examiné. De plus amples détails figurent dans la section « Méthodes de collecte de données ».

Objectif de la conception expérimentale 2 Toutes les données dérivées de l'examen à chaque moment d'évaluation seront enregistrées à l'aide d'un formulaire de saisie de données basé sur le cloud, associant chaque mesure et variable quantitative à un code racine pour chaque sujet examiné. Les données personnelles (par exemple, nom, âge, sexe, adresse) seront détachées des données cliniques à l'aide d'une matrice de subdivision avec un code de traduction (inconnu des évaluateurs) qui relie les données de base au code sujet.

Résultat : Le déclin cognitif sera considéré comme le résultat principal, notamment le passage pour chaque sujet du MOCA 15,5-26 à un score MOCA inférieur à 15,5. De plus, une réduction du score MOCA de 10 % sera considérée comme un résultat secondaire du déclin cognitif à chaque évaluation.

Score multisensoriel : le score sera calculé à l'aide de différentes approches pour permettre différentes combinaisons d'analyses de sensibilité afin de sélectionner le score ayant le pouvoir de prédiction le plus précis.

Le score phénotypique créera une variable ordinale qui cumule chaque déficience globale sur chaque sens (par exemple, perte auditive + perte de vision oui\non + hypogueusie + hyposmie) avec une variable de 0 à 4.

Score pondéré d'ensemble : chaque sens sera considéré comme une catégorie pondérée indépendante en fonction du nombre de sous-déficiences qui constituent le sens altéré. Par exemple, la catégorie de perte de vision sera créée en utilisant les seuils pour chaque OCT - une macro-variable déficiente (sous le 25e percentile) et le seuil de faible acuité visuelle. Chaque variable sera implémentée dans un modèle d'apprentissage automatique Random Forest avec le résultat principal comme variable dépendante. Le classement dérivé (en termes de pouvoir de prédiction du déclin cognitif) des variables sera utilisé pour pondérer chaque variable en utilisant le rang inversé comme multiplicateur pour une moyenne pondérée en utilisant le nombre total de déficiences comme dénominateur. Score non supervisé : chaque variable continue utilisée pour mesurer chaque sens (indépendamment du côté altéré pour les oreilles et les yeux) sera implémentée dans un algorithme de réseau neuronal à encodeur automatique, capable de réduire la dimensionnalité des variables. Les encodeurs créeront de petits coefficients (codes) expliquant l'information totale dérivée de variables uniques. Les codes seront utilisés comme prédicteurs pour chaque sujet dans une analyse plus approfondie.

Covariables : différentes covariables seront utilisées comme facteurs confondants de l'association, en particulier le tabagisme, l'exposition professionnelle et environnementale, l'éducation/le statut socio-économique, l'activité physique et l'IMC.

Modélisation : un certain nombre de modèles proportionnels de Cox ajustés et d'autres modèles d'événements temporels non paramétriques seront exécutés pour évaluer l'association entre les différents scores proposés et le déclin cognitif. De plus, l'analyse de sensibilité sera utilisée avec différentes méthodes pour déterminer le modèle en termes de meilleur ajustement et de puissance de prédiction. En raison du petit nombre d'observations dans les modèles et compte tenu du nombre élevé de covariables, une attention particulière sera accordée au surajustement, y compris les modèles de régression régularisés.

Objectif de conception expérimentale 3

Acquisition et traitement de l'IRM cérébrale : un sous-échantillon de participants subira une IRM sans contraste amélioré sur un scanner 3T. Les sujets sélectionnés déjà inscrits à l'étude seront sélectionnés selon les critères suivants :

n.5 avec un diagnostic de trouble du traitement auditif central n.5 avec un trouble du traitement auditif central et une déficience cognitive (MOCA inférieur à 17,5) n. 5 uniquement avec déficience cognitive (MOCA inférieur à 17,5) n. 15 contrôles auditifs et cognitifs normaux L'objectif de cette sous-étude sera la description des différences morphologiques entre les quatre petits groupes en utilisant à la fois l'extraction de caractéristiques d'apprentissage automatique supervisé et non supervisé et les méthodes d'apprentissage statistique non paramétriques. Les différences devraient créer de nouvelles connaissances sur les interactions cérébrales structurelles entre les fonctions cognitives et auditives chez les sujets plus âgés.

Les contrôles seront inscrits tous parmi les contrôles du centre de Bari, et les cas entre Bari et Pavie, selon un échantillonnage de convenance jusqu'à l'atteinte de l'objectif d'inscription.

Le protocole d'IRM comprendra une séquence pondérée en T1, une séquence pondérée en densité de protons, une séquence de récupération par inversion atténuée par fluide (FLAIR) et une séquence d'écho de gradient pondérée en T2¿. Pour toutes les séquences, l'épaisseur de la tranche sera de 1,6 mm (zéro-padded à 0,8 mm), sauf pour la séquence FLAIR pour laquelle elle sera de 2,5 mm. Une méthode automatisée de classification des tissus cérébraux, basée sur un algorithme de classification du k-voisin le plus proche, sera utilisée pour quantifier les éléments suivants : volume intracrânien total (ICV), volume cérébral total, volume de matière grise (GM), matière blanche (WM) volume et le volume du liquide céphalo-rachidien (en mm3).

La morphométrie basée sur le voxel (VBM) sera réalisée selon un protocole VBM optimisé. La bibliothèque logicielle FMRIB (FSL) sera utilisée pour le traitement des données VBM, et toutes les cartes de densité GM et WM seront enregistrées de manière non linéaire selon le modèle ICBM MNI152 GM et WM standard (Institut neurologique de Montréal) avec un format de 1 mm × 1 mm × 1. résolution de voxels en mm. Par la suite, une procédure de modulation spatiale et de lissage avec un noyau gaussien isotrope de 3 mm (FWHM 8 mm) sera appliquée à toutes les images (Ikram et al. 2015).

Méthodes de collecte des données Les données personnelles (par exemple, nom, âge, sexe, adresse) seront détachées des données cliniques à l'aide d'une matrice de subdivision avec un code de traduction (inconnu des évaluateurs) qui relie les données de base au code sujet. Le groupe de recherche de POLIBA concevra, développera et mettra en œuvre un système interactif global, comprenant des interfaces pour l'extraction de données, des algorithmes d'intelligence artificielle (IA) pour l'analyse des données, des interfaces utilisateur pour la visualisation des données et une interaction pour les données susmentionnées. POLIBA adoptera une approche de conception centrée sur l'humain [ISO9241-210], impliquant ainsi activement les autres partenaires dans les activités itératives d'analyse des besoins et de conception de prototypes de systèmes de complexité incrémentielle. POLIBA étudiera également des algorithmes de recommandation pour la composition des données, respectueux de la confidentialité, à partir de sources hétérogènes et des algorithmes d'IA pour l'analyse des données. POLIBA identifiera les caractéristiques de visualisation basées sur des mécanismes sensoriels/perceptuels qui permettent une visualisation, une présentation et une interaction plus efficaces.

Évaluation en laboratoire : des échantillons de sang seront prélevés sur tous les participants et analysés à la recherche de biomarqueurs inflammatoires et métaboliques.

Évaluation physique et cognitive : Les sujets subiront un examen physique par un médecin qui documentera toutes les informations anamnestiques pertinentes concernant la déficience sensorielle et l'état de santé général, en particulier dans l'environnement professionnel ou iatrogène (par exemple, exposition à des substances ototoxiques, aux rayonnements optiques et/ou ionisants). ) et le mode de vie (par exemple, état nutritionnel, tabagisme, éducation). Des actigraphes seront adoptés pour collecter des données sur l'activité physique et la qualité du sommeil. La performance physique sera évaluée avec des technologies de mouvement. De plus, des données sur le statut socio-économique et les troubles mentaux et de l'humeur seront collectées. Le test MOCA sera utilisé pour déterminer le niveau cognitif des sujets au cours d'une même séance. L'échelle de dépression gériatrique à 30 éléments (GDS-30) sera utilisée pour identifier les personnes souffrant de dépression.

Évaluation de la douleur : examen physique par un spécialiste de la douleur et un spécialiste en médecine physique et en réadaptation qui évalueront la cause, la gravité et la nature de la douleur ainsi que ses effets sur le fonctionnement quotidien et la qualité de vie. L'intensité de la douleur sera évaluée selon le NRS (Numerical Rating Scale) en 11 points. Le questionnaire Brief Pain Inventory (BPI) sera soumis aux patients. La qualité de vie sera évaluée par le questionnaire SF-36. Les seuils de douleur seront également évalués chez tous les sujets par des tests sensoriels quantitatifs (QST).

Évaluation de la perte auditive : examen otoscopique et tympanométrique pour vérifier les affections de l'oreille moyenne. L'audiométrie tonale sera utilisée pour évaluer l'ARHL périphérique dans un studio insonorisé avec des écouteurs spécialisés. Le score de discrimination vocale (SDS) sera défini comme le pourcentage de reconnaissance d'une liste de 10 mots italiens phonétiquement équilibrés à un niveau de sensation de 30 dB au-dessus du seuil PTA pour chaque oreille. Le test d'identification synthétique des phrases avec message compétitif ipsilatéral (SSI-ICM), qui mesure le traitement dichotique auditif central, sera utilisé pour identifier la CAPD liée à l'âge.

Évaluation oculaire : Chaque participant subira un examen ophtalmologique de base : 1) Réfraction manuelle et évaluation de l'acuité visuelle la mieux corrigée (BCVA) de chaque œil ; 2) pression intraoculaire et biomicroscopie à lampe à fente ; 3) La tomographie par cohérence optique rétinienne avec angiographie (OCT-A) sera scannée après dilatation de la pupille.

Évaluation gustative et olfactive : La fonction olfactive sera évaluée à l'aide de la batterie « Sniffin' Sticks ». Des stylos individuels seront fournis aux participants, à qui il sera ensuite demandé de catégoriser et de décrire les odeurs à l'aide de quatre descriptions distinctes pour chaque cellule. Les quatre goûts de base (sucré, salé, amer et aigre) seront testés pour leur fonction gustative avec des bandelettes gustatives à des concentrations supérieures au seuil (Burghart GmbH, Wedel, Allemagne).

Plan statistique La taille de l'échantillon a été calculée dans une logique cas-témoins : en considérant la prévalence de la déficience sensorielle la moins courante (surdité liée à l'âge) de 18 % et un rapport de cotes (OR) de 2,1 pour la probabilité d'observer une déficience cognitive dans sujets présentant une perte auditive liée à l'âge avec un niveau de confiance de 95 % et une puissance souhaitée de 80 %, sur la base de notre étude précédente (Sardone et al. 2020), la taille de l'échantillon sera de 22 cas de déficience cognitive et 45 troubles cognitifs légers pour les cas et au moins 151 sujets pour la cohorte témoin.

Les patients seront recrutés selon un échantillonnage de convenance non probabiliste avec un objectif d'accumulation de 218 patients, inclus et subdivisés selon les critères d'inclusion/exclusion décrits ci-dessus. Compte tenu de la conception de recherche cas-témoins de l'étude, l'ensemble de l'échantillon sera observé de manière transversale pour toutes les caractéristiques incluses dans le modèle. Pour respecter la proportion de l'ensemble de l'échantillon qui est représentative (15 %) de la population âgée d'une région italienne, nous augmenterons les contrôles à au moins 2 fois le nombre de cas (n = 151), appariés aux cas en utilisant le nombre le plus proche. technique du voisin en fonction de l'âge, du sexe et de l'éducation.

Ingénierie des fonctionnalités :

Toutes les données seront enregistrées à l'aide de formulaires de saisie basés sur le cloud qui pourront être utilisés par tous les utilisateurs participant au projet de recherche dans les différents centres participants. Les données seront interfacées via des connecteurs directement à l'équipement de mesure sensorielle et intégreront des images d'OCT et d'IRM avec la technologie DICOM. Après la collecte, des mesures de l'exhaustivité des variables collectées seront effectuées. En cas d'absence d'une variable jusqu'à 30 % de l'ensemble de données, l'équation de chaîne d'imputation multiple sera utilisée au-dessus de 30 %, les variables seront exclues de l'analyse. Chaque variable qui contribuera à la création du score sera mise à l'échelle afin de normaliser sa distribution et de rendre ses ampleurs comparables. Cette étape est essentielle pour gérer de grandes quantités de variables dans le même modèle, surtout si elles proviennent de sources différentes. Les images cérébrales seront post-traitées et analysées lors de la phase d'analyse, et elles ne seront incluses dans la base de données qu'après un contrôle de qualité précis.

Analyse statistique

L'échantillon sera divisé en cas (deux stades différents de déficience cognitive : MCI et démence) et contrôles (aucune condition). Les distributions normales de variables quantitatives seront testées à l'aide du test de Kolmogorov-Smirnov. Par conséquent, les différences cliniques et fonctionnelles seront décrites pour les deux groupes en termes de fréquence et d'associations entre les groupes pour toutes les variables et caractéristiques enregistrées au cours de l'étude. Les distributions normales de variables quantitatives seront testées à l'aide du test de Kolmogorov¿Smirnov. Les données seront rapportées sous forme de moyenne ± écarts types (M ± SD) pour les mesures continues et la fréquence et les pourcentages (%) pour toutes les variables catégorielles. Afin de se concentrer sur les différences pratiques entre les groupes, en termes de taille d'effet (ES) au lieu de valeurs p, une approche statistique basée sur le test de signification d'hypothèse nulle (NHST) ne sera pas utilisée. Par conséquent, les différences ES entre variables continues seront calculées en utilisant la différence d de Cohen entre les moyennes, le g de Hedge lorsque l'hypothèse d'une variance similaire sera violée et leur ES en utilisant les intervalles de confiance. Leurs intervalles de confiance (IC) à 95 % seront calculés pour évaluer les différences essentielles dans l'ampleur de l'association. Un algorithme d'apprentissage automatique d'ensemble pour la sélection des caractéristiques sera adopté pour classer le pouvoir prédictif de chaque covariable dérivé de l'analyse de l'échantillon biologique à l'aide d'un classement des valeurs de Shapley. Méthodes statistiques et d'apprentissage automatique :

Pour sélectionner les variables, un modèle d'apprentissage automatique sera utilisé : le Random Forest (RF). Le RF est un modèle d'ensemble utilisant le bagging comme méthode d'ensemble et un arbre de décision comme modèle individuel. Cette méthode est capable à la fois de sélectionner les variables et de les classer en termes de pouvoir de prédiction et de classifier le résultat sélectionné. Chaque sens sera considéré comme une catégorie pondérée indépendante en fonction du nombre de sous-déficiences qui constituent le sens altéré. Par exemple, la catégorie de perte de vision sera créée en utilisant les seuils pour chaque OCT, une macro-variable déficiente (sous le 75e centile). Chaque variable sera implémentée dans une forêt aléatoire avec le déclin cognitif comme variable dépendante. Le classement dérivé (en termes de pouvoir de prédiction du déclin cognitif) des variables sera utilisé pour pondérer chaque variable en utilisant le rang inversé comme multiplicateur pour une moyenne pondérée en utilisant le nombre total de déficiences comme dénominateur. Le modèle d'ensemble sera sélectionné car la combinaison de modèles individuels a tendance à être plus flexible (moins de biais) et moins sensible aux données (moins de variance).

De plus, pour comparer l'association avec le résultat, différents modèles linéaires et/ou logistiques multiples (ou d'autres modèles non paramétriques, selon les variables) seront exécutés pour évaluer l'association entre les différents niveaux de scores proposés et la déficience cognitive. . De plus, l'analyse de sensibilité sera utilisée avec d'autres méthodes pour déterminer le modèle en termes de meilleur ajustement et de puissance de prédiction. Différentes covariables seront utilisées comme facteurs confondants de l'association, en particulier le tabagisme, l'exposition professionnelle et environnementale, l'éducation/le statut socio-économique, l'activité physique et l'IMC. Compte tenu du nombre élevé de covariables, une attention particulière sera accordée au surapprentissage, y compris une approche de régression régularisée utilisant différents méta-apprenants de régression de pénalité pour trouver le meilleur terme de pénalité pour chaque modèle (Mahani et Sharabiani, s.d.).