Vývoj multidimenzionálního skóre senzorického postižení založeného na souborovém učení k předpovědi kognitivního postižení ve starší kohortě v jižní Itálii (DEMETRA)

Pozadí / Stav techniky Sluch, zrak, čich a chuť představují komplexní senzorický nervový konstrukt biologicky spojený s věkem (Gadkaree et al., 2016). Několik studií popsalo jejich roli jako prediktorů v neurodegenerativních procesech souvisejících s věkem, zejména těch, které souvisejí s poklesem kognitivních funkcí (Brenowitz et al., 2020; Schubert et al., 2017). Sluch a zrak jsou nejvíce prozkoumané, poskytují robustní důkazy založené na populaci (Gates a kol., 2010; Panza a kol., 2019; Sardone, Battista a kol., 2020) a využívají průkopnické technologie, jako je zobrazování sítnice. specifická klinická nastavení pro posledně jmenované. Ve svých periferních a centrálních formách bylo poškození sluchu považováno za jeden z hlavních ovlivnitelných rizikových faktorů Alzheimerovy demence (Livingston et al., 2020). Mezi senzorickými vstupy souvisejícími s vnímáním fyzických dějů v těle představuje nocicepce a propriocepce soubor funkcí, které jsou při svém kognitivním zpracování často podceňovány. Studie ukázaly, jak jsou důležité nejen v globální funkci seniora, ale také a zejména v kognitivních funkcích. Interakce mezi procesy stárnutí a nocicepcí jsou málo prozkoumány, zejména vztah mezi chronickou bolestí a globálními kognitivními funkcemi (Nadar et al., 2016). Konkrétně neexistují žádné přesné korelace mezi různými objektivními technologiemi analýzy kognitivních funkcí, jako je MRI, a jednotlivými nebo vícenásobnými interakcemi způsobenými poškozením smyslů.

Popis a rozdělení činností jednotlivých provozních jednotek

Hlavní spolupracovníci budou mít rozdělené, ale integrované role pro cíle projektu. Zejména můžeme vyzdvihnout dvě hlavní odvětví činností se seznamem hlavních činností pro každé výzkumné centrum:

1. Role studie: klinické a instrumentální hodnocení

   • ASL BA - Kontroluje zápis a kognitivně-behaviorální hodnocení výzkumné expertizy
   • Vědecké klinické instituty Maugeri (ICS-Maugeri): Zapisování případů a odbornost funkčního a somato-senzorického výzkumu

2. Studijní role: design, modelování a vypracování prvků

   • IRCCS - Koordinace studia, design a formální analýza, smyslová postižení zkoumat odbornost
   • Polytechnická univerzita v Bari (PoliBa) – správa a inženýrství dat, zpracování biosignálů (OCT, elektrofyziologie, MRI) a vývoj architektur souborového učení Předmět hodnocení bude rozdělen mezi klinické prostředí (ICS Maugeri) a populační prostředí (ASL BARI). IRCCS "S. De Bellis“ bude poskytovat odborné znalosti jak pro zdokonalování designu, vytváření a monitorování výstupů a milníků, tak technologickou podporu pro měření smyslů. Ve skutečnosti úzká spolupráce mezi Dr. Rodolfem Sardone a PI a Co-PI, kterou prokázaly četné publikace v oblasti smyslového postižení a funkčního poklesu, zajišťuje dobře zavedenou a efektivní synergii v navrhované oblasti odbornosti.

ICS Maugeri již se skupinou spolupracovala i v jiných oblastech, ale jejich role v tomto projektu bude skutečně inovativní. Budou zodpovědní za zajištění náboru případů dementních jedinců, ať už s pravděpodobnou Alzheimerovou demencí nebo vaskulární demencí. Přispějí také odbornými znalostmi Dr. Pavese při zavádění funkčních opatření a opatření týkajících se životního stylu, která mají být aplikována celému vzorku subjektů. Prof. Natoli naopak přispěje svými odbornými znalostmi v oblasti hodnocení chronické bolesti, a to jak subjektivními, tak funkčními škálami a interpretací biomedicínských signálů z morfologické a funkční MRI. Technologická skupina, v podstatě vedená Bari Polytechnic, bude zodpovědná jak za vytvoření infrastruktury pro sběr dat, zpracování fyziologických signálů (jak elektrofyziologické, tak retinální zobrazení a MRI) a všechny proměnné shromážděné ve studovaných populacích. Jejich odbornost a synergická spolupráce se skupinou jsou prezentovány řadou sdílených publikací.

Specifický cíl 1 Posoudit specifickou souvislost mezi různými smyslovými měřítky (centrální a periferní nedoslýchavost, abnormality sítnice měřené pomocí OCT, čichové a chuťové objektivní měřítka, chronická bolest a propriocepční subjektivní a elektrofyziologická měřítka.

Specifický cíl 2 Vyvinout vícerozměrné skóre využívající smyslové rysy a klinické proměnné a proměnné životního stylu k predikci různých typů demence (Alzheimerova choroba, frontotemporální demence a vaskulární demence) v různých stádiích (mírná kognitivní porucha a normální kognice).

Specifický cíl 3 Vytvořit konektomickou mapu MRI morfologických a dynamických rysů případů demence a jejich vztahů se senzorickými rysy, popisující rozdíly ve vzorcích vzhledem k normálním kognitivním kontrolám.

Cíl experimentálního designu 1

Studijní populace:

Tato longitudinální studie bude provedena pomocí multicentrického průřezového vnořeného designu případ-kontrola s využitím dat z projektu Casa della Salute v Castellana Grotte a z klinického neurorehabilitačního centra ICS Maugeri - Pavia.

Případy kognitivních poruch budou vybrány z ICS Maugeri - Pavia, oddělení neurorehabilitace, a z oddělení neuropsychologické ambulance Casa della Salute - ASLBA. Normální kognitivní kontrolní skupina bude odvozena ze sekundárních dat SALUS ve výchozím stavu studie v Apulii. SALUS je pokračující studie zahájená v roce 2012 na reprezentativní populaci starších obyvatel v Castellana Grotte (region Puglia, jižní Itálie). Návrh studie a metoda sběru dat jsou podrobně popsány jinde (Sardone et al. 2021). Vzorek zahrnoval 2038 účastníků ze starších (65+) obyvatel v Castellana Grotte na základní linii (2012 až 2014). Z tohoto vzorku budou odvozeny dva dílčí vzorky: jeden z kognitivně normálních subjektů a jeden s mírnou kognitivní poruchou podle kritérií pro zařazení/vyloučení.

Případy: Zahrnuté případy se budou týkat dvou různých stádií kognitivní poruchy: MCI a demence.

Kritéria pro zařazení do skupiny případů MCI budou: 1) mít v době zápisu alespoň 65 let: 2) mít MCI (Montreal Cognitive Assessment, MOCA test, mezi 15.5-26.) 3) mít kompletní vyšetření klinického, neuropsychologického a senzorického hodnocení. Kritéria vyloučení pro skupinu případů budou 1) nemají duševní kapacitu vyjádřit souhlas při sledování; 2) se u nich rozvinula závažná zhoubná onemocnění nebo podstoupili velké terapie, mohou způsobit ztrátu smyslových funkcí nebo kognitivní pokles; 3) být diagnostikován s depresí. Celkový počet případů MCI bude 45.

Kritéria pro zařazení do skupiny případů demence budou: 1) mít v době zápisu alespoň 65 let: 2) mít mírné až středně těžké kognitivní poškození (Montreal Cognitive Assessment, MOCA test, pod 15,5) mít kompletní vyšetření klinického, neuropsychologického a senzorického hodnocení. Kritéria vyloučení pro skupinu případů budou 1) nemají duševní kapacitu vyjádřit souhlas při sledování; 2) se u nich rozvinula závažná zhoubná onemocnění nebo podstoupila velkou léčbu, mohla by způsobit ztrátu smyslových funkcí nebo kognitivní poruchy; 3) být diagnostikován s depresí. Celkový počet případů demence bude 22 (mezi všemi studijními místy).

Kontrolní kohorta: Kritéria pro zařazení do kontrolní kohortové skupiny budou: 1) být ve věku alespoň 65 let v okamžiku zápisu: 2) mít kompletní vyšetření klinického, neuropsychologického a senzorického hodnocení 3) nemít žádné kognitivní poškození (měřeno pomocí MOCA větší 26). Celkový počet kontrol bude minimálně 151 (s ohledem na alokaci 1:5).

Metody: Oftalmologická, audiologická, fyzikální, senzorická (čichová a chuťová), bolest a kognitivní data odvozená z vyšetření v každém čase hodnocení budou zaznamenávána pomocí cloudového formuláře pro zadávání dat, přiřazuje každé měření a kvantitativní proměnnou ke kořenovému kódu pro každý zkoumaný předmět. Další podrobnosti jsou v sekci "Metody sběru dat".

Cíl experimentálního návrhu 2 Všechna data odvozená z vyšetření v každém čase hodnocení budou zaznamenána pomocí formuláře pro zadávání dat na bázi cloudu, který přiřadí každé měření a kvantitativní proměnnou ke kořenovému kódu každého zkoumaného subjektu. Osobní údaje (např. jméno, věk, pohlaví, adresa) budou odděleny od klinických údajů pomocí matice dělení s kódem překladu (hodnotitelům neznámý), který spojuje kmenová data s kódem subjektu.

Výsledek: Pokles kognitivních funkcí bude považován za primární výsledek, zejména přechod pro každý subjekt z MOCA 15,5-26 na MOCA skóre nižší než 15,5. Kromě toho bude snížení MOCA skóre o 10 % bodů považováno za sekundární výsledek kognitivního poklesu při každém hodnocení.

Multisenzorické skóre: skóre bude vypočítáno pomocí různých přístupů, které umožní různé kombinace analýz citlivosti pro výběr skóre s nejpřesnější předpovědní schopností.

Skóre fenotypu vytvoří ordinální proměnnou, která kumuluje každé globální poškození každého smyslu (např. ztráta sluchu + ztráta zraku ano\ne + hypogeuzie + hyposmie) s proměnnou od 0 do 4.

Ensemble Weighted Score: Každý smysl bude považován za nezávislou váženou kategorii v závislosti na počtu dílčích poruch, které tvoří oslabený smysl. Například kategorie ztráty zraku bude vytvořena pomocí hraničních hodnot pro každou OCT – makroproměnnou poruchu (pod 25. percentil) a hraniční hodnotu nízké zrakové ostrosti. Každá proměnná bude implementována v modelu strojového učení Random Forest s primárním výsledkem jako závislou proměnnou. Odvozené pořadí (ve smyslu predikční síly pro pokles kognitivních funkcí) proměnných bude použito k vážení každé proměnné pomocí převráceného pořadí jako multiplikátoru pro vážený průměr s použitím celkového počtu poškození jako jmenovatele. Unsupervised Score: každá spojitá proměnná použitá k měření každého smyslu (nezávisle na postižené straně pro uši a oči) bude implementována v algoritmu neuronové sítě autokodéru, který je schopen snížit dimenzionalitu proměnných. Kodéry vytvoří malé koeficienty (kódy) vysvětlující celkovou informaci odvozenou z jednotlivých proměnných. Kódy budou použity jako prediktory pro každý subjekt v další analýze.

Proměnné: různé proměnné budou používány jako matoucí asociace, zejména kouření, pracovní a environmentální expozice, vzdělání\sociálně ekonomický stav, fyzická aktivita a BMI.

Modelování: Bude spuštěna řada upravených Coxových proporcionálních modelů a dalších neparametrických modelů časových událostí, aby se posoudila souvislost mezi různými navrhovanými skóre a kognitivním poklesem. Kromě toho bude analýza citlivosti použita s různými metodami k určení modelu z hlediska nejlepšího přizpůsobení a předpovědní schopnosti. Vzhledem k malému počtu pozorování v modelech a vzhledem k vysokému počtu kovariátů bude zvláštní pozornost věnována overfittingu, včetně regulovaných regresních modelů.

Cíl experimentálního designu 3

Získávání a zpracování MRI mozku: Dílčí vzorek účastníků podstoupí MRI skenování bez kontrastu na 3T skeneru. Vybrané předměty již zapsané do studia budou vybrány podle následujících kritérií:

č. 5 s poruchou centrálního sluchového zpracování diagnóza č. 5 s poruchou centrálního sluchového zpracování a kognitivní poruchou (MOCA nižší než 17,5) n. 5 pouze s kognitivní poruchou (MOCA nižší než 17,5) n. 15 normální sluchové a kognitivní kontroly Cílem této dílčí studie bude popis morfologických rozdílů mezi čtyřmi malými skupinami pomocí extrakce rysů strojového učení pod dohledem i bez dozoru a neparametrických statistických metod učení. Rozdíly by měly vytvořit nové poznatky o strukturálních mozkových interakcích mezi kognicemi a sluchovými funkcemi u starších subjektů.

Kontroly budou zařazeny mezi všechny kontroly centra Bari a případy mezi Bari a Pavia, podle pohodlného vzorkování až do dosažení cíle registrace.

Protokol MRI bude zahrnovat sekvenci váženou T1, sekvenci váženou protonovou hustotou, sekvenci zotavení z inverze zeslabené tekutinou (FLAIR) a sekvenci gradientního echa váženého T2¿. Pro všechny sekvence bude tloušťka řezu 1,6 mm (zero-padd na 0,8 mm), kromě sekvence FLAIR, pro kterou to bude 2,5 mm. Metoda automatizované klasifikace mozkové tkáně, založená na algoritmu klasifikátoru k-nearest-neighbour-classifier, bude použita ke kvantifikaci následujících položek: celkový intrakraniální objem (ICV), celkový objem mozku, objem šedé hmoty (GM), bílá hmota (WM) objem a objem mozkomíšního moku (v mm3).

Morfometrie založená na voxelu (VBM) bude prováděna podle optimalizovaného protokolu VBM. Pro zpracování dat VBM bude použita softwarová knihovna FMRIB (FSL) a všechny mapy hustoty GM a WM budou nelineárně registrovány do standardní šablony ICBM MNI152 GM a WM (Montreal Neurological Institute) s 1 mm × 1 mm × 1 rozlišení voxelu mm. Následně bude na všechny snímky aplikována procedura prostorové modulace a vyhlazování pomocí 3 mm (FWHM 8 mm) izotropního Gaussova jádra (Ikram et al. 2015).

Metody sběru dat Osobní údaje (např. jméno, věk, pohlaví, adresa) budou odděleny od klinických dat pomocí matice dělení s kódem překladu (hodnotitelům neznámý), který spojuje kmenová data s kódem předmětu. Výzkumná skupina z POLIBA navrhne, vyvine a implementuje celkový interaktivní systém, včetně rozhraní pro extrakci dat, algoritmů umělé inteligence (AI) pro analýzu dat, uživatelských rozhraní pro vizualizaci dat a interakci pro výše uvedená data. POLIBA přijme přístup zaměřený na člověka (Human-Centred Design) [ISO9241-210], čímž aktivně zapojí ostatní partnery do opakovaných činností analýzy požadavků a návrhu prototypů systémů s inkrementální složitostí. POLIBA bude také studovat doporučené algoritmy pro složení dat, v souladu s ochranou soukromí, z heterogenních zdrojů a algoritmy AI pro analýzu dat. POLIBA identifikuje charakteristiky vizualizace založené na senzorických/vnímacích mechanismech, které umožňují efektivnější vizualizaci, prezentaci a interakci.

Laboratorní hodnocení: Všem účastníkům budou odebrány vzorky krve a analyzovány na zánětlivé a metabolické biomarkery.

Fyzikální a kognitivní vyšetření: Subjekty podstoupí fyzikální vyšetření lékařem, který zdokumentuje všechny relevantní anamnestické informace týkající se smyslového postižení a celkového zdravotního stavu, zejména v pracovním nebo iatrogenním prostředí (např. expozice ototoxickým látkám, optickému a/nebo ionizujícímu záření). a životní styl (např. stav výživy, kouření, vzdělání). Aktigrafy budou přijaty pro sběr dat o fyzické aktivitě a kvalitě spánku. Fyzický výkon bude hodnocen pohybovými technologiemi. Dále budou shromažďovány údaje o socioekonomickém stavu a duševních poruchách a poruchách nálady. Test MOCA bude použit k určení kognitivní úrovně subjektů během stejného sezení. K identifikaci jedinců s depresí bude použita 30 položková škála geriatrické deprese (GDS-30).

Hodnocení bolesti: Fyzikální vyšetření specialistou na bolest a specialistou v oboru fyzikální medicíny a rehabilitace, který zhodnotí příčinu, závažnost a povahu bolesti a její vliv na každodenní funkci a kvalitu života. Intenzita bolesti bude hodnocena podle 11bodové NRS (Numerical Rating Scale). Pacientům bude předložen dotazník Brief Pain Inventory (BPI). Kvalita života bude hodnocena pomocí dotazníku SF-36. Prahové hodnoty bolesti budou také hodnoceny u všech subjektů pomocí kvantitativního senzorického testování (QST).

Hodnocení ztráty sluchu: otoskopické a tympanometrické vyšetření ke kontrole stavu středního ucha. Čistá tónová audiometrie bude použita k posouzení periferní ARHL ve zvukotěsném studiu se specializovanými sluchátky. Skóre diskriminace řeči (SDS) bude definováno jako procento rozpoznání seznamu 10 foneticky vyvážených italských slov při vjemové úrovni 30 dB nad prahem PTA pro každé ucho. K identifikaci CAPD související s věkem bude použit test Synthetic Sentence Identification with Ipsilateral Competitive Message (SSI-ICM), který měří centrální sluchové dichotické zpracování.

Hodnocení zraku: Každý účastník podstoupí základní oftalmologické vyšetření: 1) Manuální refrakce a posouzení nejlépe korigované zrakové ostrosti každého oka (BCVA); 2) nitrooční tlak a biomikroskopie se štěrbinovou lampou; 3) Optická koherentní tomografie sítnice s angiografií (OCT-A) bude skenována po dilataci zornice.

Hodnocení chuti a čichu: Čichová funkce bude hodnocena pomocí baterie "Sniffin' Sticks". Jednotlivá pera budou poskytnuta účastníkům, kteří pak budou požádáni, aby kategorizovali a popsali vůně pomocí čtyř různých popisů pro každou buňku. Čtyři základní chutě (sladká, slaná, hořká a kyselá) budou testovány na chuťovou funkci pomocí chuťových proužků v koncentracích nad prahem (Burghart GmbH, Wedel, Německo).

Statistický plán Velikost vzorku byla vypočtena v logice případ-kontrola: s ohledem na prevalenci nejméně častého smyslového postižení (ztráta sluchu související s věkem) 18 % a poměr šancí (OR) 2,1 pro pravděpodobnost pozorování kognitivní poruchy subjekty se ztrátou sluchu související s věkem s úrovní spolehlivosti 95 % a požadovanou silou 80 %, na základě naší předchozí studie (Sardone et al. 2020) bude velikost vzorku 22 případů kognitivní poruchy a 45 mírné kognitivní poruchy pro případy a alespoň 151 subjektů pro kontrolní kohortu.

Pacienti budou zařazováni podle nepravděpodobnostního vhodného vzorkování s cílovým přírůstkem 218 pacientů, zahrnuti a rozděleni podle výše popsaných kritérií pro zařazení/vyloučení. S ohledem na výzkumný design studie případ-kontrola bude celý vzorek pozorován v průřezu pro všechny prvky zahrnuté v modelu. Abychom vyhověli podílu celého vzorku, který je reprezentativní (15 %) starší populace italského regionu, zvýšíme kontroly na alespoň 2násobek počtu případů (n = 151) a porovnáme případy s použitím nejbližší sousedská technika pro věk, pohlaví a vzdělání.

Funkce:

Všechna data budou zaznamenávána pomocí cloudových vstupních formulářů, které mohou používat všichni uživatelé účastnící se výzkumného projektu v různých zúčastněných centrech. Data budou propojena prostřednictvím konektorů přímo se zařízením pro měření smyslů a budou integrovat snímky z OCT a MRI s technologií DICOM. Po sběru budou provedena měření úplnosti shromážděných proměnných. V případě, že chybí proměnná do 30 % celého datového souboru, bude vícenásobná imputační řetězová rovnice fungovat nad 30 %, proměnné budou z analýzy vyloučeny. Každá proměnná, která přispěje k vytvoření skóre, bude škálována, aby se normalizovalo její rozložení a aby byly její velikosti srovnatelné. Tento krok je kritický při zpracování velkého množství proměnných ve stejném modelu, zejména pokud jsou z různých zdrojů. Obrazy mozku budou následně zpracovány a analyzovány ve fázi analýzy a do databáze budou zařazeny až po přesné kontrole kvality.

Statistická analýza

Vzorek bude rozdělen na případy (dvě různá stádia kognitivní poruchy: MCI a demence) a kontroly (žádný stav). Normální rozdělení kvantitativních proměnných bude testováno pomocí Kolmogorova-Smirnovova testu. Proto budou popsány klinické a funkční rozdíly pro tyto dvě skupiny z hlediska frekvence a asociací mezi skupinami pro všechny proměnné a znaky zaznamenané během studie. Normální rozdělení kvantitativních proměnných bude testováno pomocí Kolmogorov¿Smirnovova testu. Data budou uvedena jako průměr ± standardní odchylky (M ± SD) pro kontinuální měření a frekvence a procenta (%) pro všechny kategoriální proměnné. Abychom se zaměřili na praktické rozdíly mezi skupinami, z hlediska velikosti účinku (ES) namísto hodnot p, nebude použit statistický přístup založený na testu významnosti nulové hypotézy (NHST). Proto rozdíly ES mezi spojitými proměnnými budou vypočítány pomocí Cohenova d rozdílu mezi průměry, Hedgeova g, když bude narušen předpoklad podobného rozptylu, a jejich ES pomocí intervalů spolehlivosti. Jejich 95% intervaly spolehlivosti (CI) budou vypočteny pro posouzení podstatných rozdílů ve velikosti asociace. Algoritmus strojového učení souboru pro výběr vlastností bude přijat k hodnocení prediktivní schopnosti každé kovariát odvozené z analýzy biologického vzorku pomocí klasifikace Shapleyových hodnot. Statistické metody a metody strojového učení:

K výběru proměnných bude použit model strojového učení: Random Forest (RF). RF je souborový model využívající pytlování jako souborovou metodu a rozhodovací strom jako individuální model. Tato metoda je schopna jak vybrat proměnné, tak je seřadit z hlediska predikční síly a nejlépe klasifikovat vybraný výsledek. Každý smysl bude považován za nezávislou váženou kategorii v závislosti na počtu dílčích poškození, která tvoří narušený smysl. Například kategorie ztráty zraku bude vytvořena pomocí mezních hodnot pro každou OCT – makroproměnnou s poruchou (pod 75. percentilem). Každá proměnná bude implementována v náhodném lese s poklesem kognitivních funkcí jako závislou proměnnou. Odvozené pořadí (ve smyslu predikční síly pro pokles kognitivních funkcí) proměnných bude použito k vážení každé proměnné pomocí převráceného pořadí jako multiplikátoru pro vážený průměr s použitím celkového počtu poškození jako jmenovatele. Ensemble model bude vybrán, protože kombinování jednotlivých modelů má tendenci být flexibilnější (méně zkreslení) a méně citlivé na data (menší rozptyl).

Kromě toho, aby se porovnala souvislost s výsledkem, budou spuštěny různé vícenásobné lineární a/nebo logistické modely (nebo jiné neparametrické modely, v závislosti na proměnných), aby se posoudila souvislost mezi různými úrovněmi navrhovaných skóre a kognitivní poruchou. . Kromě toho bude analýza citlivosti použita s dalšími metodami k určení modelu z hlediska nejlepšího přizpůsobení a predikční schopnosti. Různé kovariáty budou použity jako matoucí asociace, zejména kouření, pracovní a environmentální expozice, vzdělání\sociální ekonomický status, fyzická aktivita a BMI. Vzhledem k vysokému počtu kovariátů bude zvláštní pozornost věnována nadměrnému přizpůsobení, včetně přístupu regularizované regrese s využitím různých meta-studentů penalizační regrese k nalezení nejlepšího trestu pro každý model (Mahani a Sharabiani, n. d.).