开发基于集成学习的多维感觉障碍评分来预测意大利南部老年人群的认知障碍 (DEMETRA)

背景/现有技术听觉、视觉、嗅觉和味觉代表了与年龄有生物学联系的复杂感觉神经结构（Gadkaree 等人，2016）。 几项研究描述了它们在与年龄相关的神经退行性过程中的预测作用，特别是与认知能力下降相关的过程（Brenowitz 等，2020；Schubert 等，2017）。 听觉和视觉是探索最多的，提供了基于人群的可靠证据（Gates 等，2010；Panza 等，2019；Sardone、Battista 等，2020），并使用突破性技术，例如视网膜成像，后者的具体临床环境。 在外周和中枢形式中，听力障碍被认为是阿尔茨海默氏痴呆症的主要可改变危险因素之一（Livingston et al., 2020）。 在与体内物理事件感知相关的感觉输入中，伤害感受和本体感受代表了一组在认知处理中经常被低估的功能。 研究表明，它们不仅对老年人的整体功能很重要，而且对认知功能也特别重要。 衰老过程和伤害感受之间的相互作用的研究很少，特别是慢性疼痛和整体认知功能之间的关系（Nadar 等，2016）。 特别是，不同的客观认知功能分析技术（例如 MRI）与感觉障碍的单个或多个相互作用之间不存在精确的关联。

各运营单位的活动描述和分布

为了实现该项目的目标，主要合作者将扮演不同但整合的角色。 特别是，我们可以突出显示两个主要活动分支，并列出每个研究中心的主要活动：

1. 研究角色：临床和仪器评估

   • ASL BA - 控制入学和认知行为评估研究专业知识
   • 毛杰里科学临床研究所 (ICS-Maugeri)：病例登记以及功能和体感研究专业知识

2. 研究角色：设计、建模和特征阐述

   • IRCCS - 研究协调、设计和形式分析、感觉障碍研究专业知识
   • 巴里理工大学 (PoliBa) - 数据管理和工程、生物信号处理（OCT、电生理学、MRI）和集成学习架构开发 科目评估将分为临床环境 (ICS Maugeri) 和人群环境 (ASL BARI)。 IRCCS“S. De Bellis”将为设计改进、可交付成果和里程碑的创建和监控以及传感测量的技术支持提供专业知识。 事实上，Rodolfo Sardone 博士与 PI 和 Co-PI 之间的密切合作（在感觉障碍和功能衰退领域的大量出版物中得到体现）确保了在拟议的专业领域中建立良好且有效的协同作用。

ICS Maugeri 也已经与该集团在其他领域进行了合作，但他们在该项目中的角色将是真正的创新。 他们将负责确保招募痴呆症患者，无论是可能患有阿尔茨海默氏症的痴呆症还是血管性痴呆。 他们还将贡献 Pavese 博士的专业知识，介绍对整个受试者样本进行功能和生活方式测量。 另一方面，纳托利教授将贡献她在慢性疼痛评估领域的专业知识，包括主观和功能量表，以及对来自形态和功能 MRI 的生物医学信号的解释。 该技术小组主要由巴里理工学院领导，将负责创建数据收集基础设施、处理生理信号（电生理和视网膜成像以及 MRI）以及在研究人群中收集的所有变量。 一系列共享出版物展示了他们的专业知识以及与该团队的协同合作。

具体目标 1 评估不同感觉测量（中枢和外周听力损失、OCT 测量的视网膜异常、嗅觉和味觉客观测量、慢性疼痛以及本体感觉主观和电生理测量）之间的具体关联。

具体目标 2 利用感觉特征以及临床和生活方式变量制定多维评分，以预测不同阶段（轻度认知障碍和正常认知）的不同类型痴呆（阿尔茨海默病、额颞叶痴呆和血管性痴呆）。

具体目标 3 创建痴呆症病例的 MRI 形态和动态特征及其与感觉特征的关系的连接组图，描述相对于正常认知控制的模式差异。

实验设计目标1

研究人群：

这项纵向研究将采用多中心横截面嵌套病例对照设计进行，使用的数据来自卡斯特拉纳格罗特的 Casa della Salute 项目和 ICS Maugeri - 帕维亚的临床神经康复中心。

认知障碍病例将从 ICS Maugeri - 帕维亚神经康复科和 Casa della Salute - ASLBA 的神经心理门诊科中挑选。 认知正常对照组将源自普利亚研究基线中 SALUS 的二手数据。 SALUS 是一项正在进行的研究，于 2012 年开始，针对卡斯特拉纳格罗特（意大利南部普利亚地区）的老年居民代表性人群。 研究设计和数据收集方法在其他地方有详细描述（Sardone 等人，2021）。 该样本包括来自基线（2012 年至 2014 年）卡斯特拉纳格罗特老年（65 岁以上）居民的 2038 名参与者。 根据纳入/排除标准，将从该样本中派生出两个子样本：其中一个是认知正常的受试者，另一个是患有轻度认知障碍的受试者。

病例：纳入的病例处于认知障碍的两个不同阶段：MCI 和痴呆。

MCI 病例组的纳入标准为： 1) 入组时年龄至少 65 岁： 2) 进行 MCI（蒙特利尔认知评估，MOCA 测试，15.5-26 之间） 3) 进行 MCI（蒙特利尔认知评估，MOCA 测试，15.5-26）临床、神经心理学和感觉评估的完整检查。 病例组的排除标准为： 1）不具备在随访时表达同意的精神能力； 2) 患有重大恶性肿瘤或接受重大治疗可能导致感觉功能丧失或认知能力下降； 3）被诊断为抑郁症。 MCI 病例总数为 45 例。

痴呆症病例组的纳入标准为： 1) 入组时年龄至少 65 岁： 2) 有轻度至中度认知障碍（蒙特利尔认知评估，MOCA 测试，低于 15.5）临床、神经心理学和感觉评估的完整检查。 病例组的排除标准为： 1）不具备在随访时表达同意的精神能力； 2) 患有重大恶性肿瘤或接受重大治疗可能导致感觉功能丧失或认知障碍； 3）被诊断为抑郁症。 痴呆症病例总数为 22 例（在所有研究地点中）。

对照组：对照组的纳入标准为： 1) 入组时年龄至少 65 岁： 2) 对临床、神经心理学和感觉评估进行完整检查 3) 没有认知能力损伤（使用 MOCA 大于 26 进行测量）。 控件总数至少为 151 个（考虑 1:5 分配）。

方法：将使用基于云的数据输入表格记录每次评估时间检查中获得的眼科、听力、身体、感觉（嗅觉和味觉）、疼痛和认知数据，将每个测量值和定量变量与根代码相关联。每个科目都经过检查。 更多详细信息请参见“数据收集方法”部分。

实验设计目标 2 每次评估时间的检查得出的所有数据都将使用基于云的数据输入表格进行记录，将每个测量值和定量变量与每个检查对象的根代码相关联。 将使用带有翻译代码（评估者未知）的细分矩阵将个人数据（例如姓名、年龄、性别、地址）与临床数据分离，该翻译代码将主数据链接到受试者代码。

结果：认知能力下降将被视为主要结果，特别是每个受试者从 MOCA 15.5-26 到 MOCA 分数低于 15.5 的过渡。 此外，MOCA 分数降低 10% 将被视为每次评估时认知能力下降的次要结果。

多感官评分：将使用不同的方法计算评分，以允许不同的敏感性分析组合来选择具有最准确预测能力的评分。

表型评分将创建一个序数变量，该变量累积每种感觉的每个全局损伤（例如，听力损失 + 视力损失是\否 + 味觉减退 + 嗅觉减退），变量范围为 0 到 4。

整体加权分数：每种感觉都将被视为一个独立的加权类别，具体取决于构成受损感觉的子损伤的数量。 例如，将使用每个 OCT 的截止值（宏观变量受损（低于第 25 个百分位）和低视力截止值）创建视力丧失类别。 每个变量都将在随机森林机器学习模型中实现，并将主要结果作为因变量。 导出的变量排名（就认知能力下降的预测能力而言）将用于对每个变量进行加权，使用倒排排名作为加权平均值的乘数，使用损伤总数作为分母。 无监督评分：用于测量每种感觉的每个连续变量（独立于耳朵和眼睛受损的一侧）将在自动编码器神经网络算法中实现，能够降低变量的维度。 编码器将创建小系数（代码）来解释从单个变量导出的总信息。 这些代码将在进一步分析中用作每个主题的预测因子。

协变量：不同的协变量将被用作关联的混杂因素，特别是吸烟、职业和环境暴露、教育\社会经济状况、身体活动和体重指数。

建模：将运行许多调整后的 Cox 比例模型和其他非参数时间事件模型来评估所提出的不同分数与认知能力下降之间的关联。 此外，敏感性分析将采用不同的方法来确定模型的最佳拟合和预测能力。 由于模型中的观测值较少并且考虑到协变量的数量较多，因此将特别注意过度拟合，包括正则化回归模型。

实验设计目标3

脑部 MRI 采集和处理：参与者的子样本将在 3T 扫描仪上进行非对比增强 MRI 扫描。 已登记参加研究的选定受试者将根据以下标准进行选择：

n.5 患有中枢听觉处理障碍诊断 n.5 患有中枢听觉处理障碍和认知障碍（MOCA 低于 17.5） n.5 患有中枢听觉处理障碍和认知障碍（MOCA 低于 17.5） 5 仅伴有认知障碍（MOCA 低于 17.5） n． 15 正常听力和认知控制 这项子研究的目的是使用监督和无监督机器学习特征提取和非参数统计学习方法来描述四个小组之间的形态差异。 这些差异应该会产生关于老年受试者认知和听力功能之间的结构性大脑相互作用的新知识。

根据便利抽样，将在巴里中心的所有对照以及巴里和帕维亚之间的病例中登记对照，直至达到登记目标。

MRI协议将包括T1加权序列、质子密度加权序列、流体衰减反转恢复(FLAIR)序列和T2K加权梯度回波序列。 对于所有序列，切片厚度均为 1.6 毫米（补零至 0.8 毫米），FLAIR 序列除外，该厚度为 2.5 毫米。 基于 k 最近邻分类器算法的自动脑组织分类方法将用于量化以下内容：颅内总量 (ICV)、脑总量、灰质 (GM) 体积、白质 (WM)体积和脑脊液体积（mm3）。

基于体素的形态测量 (VBM) 将根据优化的 VBM 协议进行。 FMRIB软件库（FSL）将用于VBM数据处理，所有GM和WM密度图将非线性配准到标准ICBM MNI152 GM和WM模板（蒙特利尔神经研究所），尺寸为1 mm × 1 mm × 1毫米体素分辨率。 随后，使用 3 mm（FWHM 8 mm）各向同性高斯核的空间调制和平滑程序将应用于所有图像（Ikram 等人，2015）。

数据收集方法 将使用带有翻译代码（评估者未知）的细分矩阵将个人数据（例如姓名、年龄、性别、地址）与临床数据分离，该翻译代码将主数据链接到受试者代码。 POLIBA的研究小组将设计、开发和实现一个整体的交互系统，包括数据提取的界面、用于数据分析的人工智能（AI）算法、用于数据可视化的用户界面以及上述数据的交互。 POLIBA 将采用以人为本的设计方法 [ISO9241-210]，从而积极让其他合作伙伴参与需求分析和复杂性递增的系统原型设计的迭代活动。 POLIBA还将研究来自异构源的符合隐私要求的数据组合推荐算法以及用于数据分析的人工智能算法。 POLIBA 将根据感觉/感知机制识别可视化特征，从而实现更有效的可视化、呈现和交互。

实验室评估：将从所有参与者采集血样并分析炎症和代谢生物标志物。

身体和认知评估：受试者将接受医生的体检，医生将记录有关感觉障碍和一般健康的所有相关记忆信息，特别是在职业或医源性环境中（例如，暴露于耳毒性物质、光学和/或电离辐射） ）和生活方式（例如营养状况、吸烟、教育）。 将采用体动记录仪来收集身体活动和睡眠质量的数据。 身体表现将通过运动技术进行评估。 此外，还将收集有关社会经济状况以及精神和情绪障碍的数据。 MOCA 测试将用于确定受试者在同一会话期间的认知水平。 30 项老年抑郁量表 (GDS-30) 将用于识别患有抑郁症的个体。

疼痛评估：由疼痛专家以及物理医学和康复专家进行体检，评估疼痛的原因、严重程度和性质及其对日常功能和生活质量的影响。 疼痛强度将根据 11 点 NRS（数字评定量表）进行评估。 将向患者提交简短疼痛量表 (BPI) 调查问卷。 生活质量将通过 SF-36 问卷进行评估。 还将通过定量感官测试（QST）评估所有受试者的疼痛阈值。

听力损失评估：耳镜和鼓室导抗检查以检查中耳状况。 纯音测听将用于在配备专用耳机的隔音工作室中评估周边 ARHL。 语音辨别分数 (SDS) 定义为每只耳朵在高于 PTA 阈值 30 dB 的感觉水平下识别 10 个语音平衡的意大利语单词列表的百分比。 采用同侧竞争信息的综合句子识别（SSI-ICM）测试测量中枢听觉二分处理，将用于识别与年龄相关的 CAPD。

眼睛评估：每位参与者将接受基本的眼科检查： 1）手动验光并评估每只眼睛的最佳矫正视力（BCVA）； 2）眼压和裂隙灯生物显微镜检查； 3) 瞳孔扩张后将进行视网膜光学相干断层扫描血管造影（OCT-A）扫描。

味觉和嗅觉评估：将使用电池“Sniffin' Sticks”评估嗅觉功能。 将向参与者提供单独的笔，然后要求他们使用每个细胞的四种不同描述对气味进行分类和描述。 将使用浓度高于阈值的味觉条测试四种基本味道（甜味、咸味、苦味和酸味）的味觉功能（Burghart GmbH，Wedel，德国）。

统计计划 样本量按照病例对照逻辑计算：考虑到最不常见的感觉障碍（与年龄相关的听力损失）的患病率为 18%，并且观察到认知障碍的概率比值比 (OR) 为 2.1。根据我们之前的研究（Sardone 等人，2020 年），年龄相关性听力损失的受试者的置信度为 95%，期望功效为 80%，样本量将为 22 个认知障碍病例病例组有 45 名轻度认知障碍受试者，对照组至少有 151 名受试者。

将根据非概率便利抽样招募患者，目标应计 218 名患者，并根据上述纳入/排除标准进行纳入和细分。 鉴于该研究的病例对照研究设计，将对整个样本进行横断面观察，以了解模型中包含的所有特征。 为了符合代表意大利地区老年人口的整个样本的比例 (15%)，我们将把控制措施增加到至少病例数 (n = 151) 的 2 倍，并使用最接近的病例数进行匹配年龄、性别和教育程度的邻居技术。

特征工程：

所有数据都将使用基于云的输入表格进行记录，各个参与中心参与研究项目的所有用户都可以使用该表格。 数据将通过连接器直接连接到传感测量设备，并将来自 OCT 和 MRI 的图像与 DICOM 技术集成。 收集后，将对所收集变量的完整性进行测量。 如果缺少整个数据集 30% 的变量，将在 30% 以上运行多重插补链方程，该变量将从分析中排除。 有助于创建分数的每个变量都将被缩放，以标准化其分布并使其大小具有可比性。 此步骤对于处理同一模型中的大量变量至关重要，特别是当它们来自不同来源时。 脑部图像将在分析阶段进行后处理和分析，经过准确的质量检查后才会纳入数据库。

统计分析

样本将分为病例（认知障碍的两个不同阶段：MCI 和痴呆）和对照（两种情况都没有）。 将使用柯尔莫哥洛夫-斯米尔诺夫检验来检验定量变量的正态分布。 因此，将根据研究期间记录的所有变量和特征的频率和组间关联来描述两组的临床和功能差异。 定量变量的正态分布将使用柯尔莫哥洛夫·斯米尔诺夫检验进行检验。 数据将报告为连续测量的平均值±标准差 (M±SD) 以及所有分类变量的频率和百分比 (%)。 为了关注组之间的实际差异，在效应大小 (ES) 而不是 p 值方面，将不使用基于零假设显着性检验 (NHST) 的统计方法。 因此，连续变量之间的 ES 差异将使用 Cohen 均值之间的 d 差异计算，当违反类似方差的假设时，将使用 Hedge 的 g 计算，并且它们的 ES 使用置信区间。 将计算它们的 95% 置信区间 (CI)，以评估关联程度的本质差异。 将采用用于特征选择的集成机器学习算法，使用 Shapley 值排名对从生物样本分析中得出的每个协变量的预测能力进行排名。 统计和机器学习方法：

为了选择变量，将使用机器学习模型：随机森林（RF）。 RF 是一种集成模型，使用 bagging 作为集成方法，使用决策树作为个体模型。 该方法既能够选择变量并根据预测能力对它们进行排名，并且最能够对所选结果进行分类。 每个感觉都将被视为一个独立的加权类别，具体取决于构成受损感觉的子损伤的数量。 例如，将使用每个 OCT 的截止值（宏观变量受损）（第 75 个百分位数以下）创建视力丧失类别。 每个变量都将在随机森林中实施，以认知能力下降作为因变量。 导出的变量排名（就认知能力下降的预测能力而言）将用于对每个变量进行加权，使用倒排排名作为加权平均值的乘数，使用损伤总数作为分母。 将选择集成模型，因为组合各个模型往往更灵活（偏差较小）且数据敏感度较低（方差较小）。

此外，为了比较与结果的关联，将运行不同的多重线性和/或逻辑模型（或其他非参数模型，取决于变量）来评估所提出的不同水平的分数与认知障碍之间的关联。 此外，敏感性分析将与其他方法结合使用，以确定模型的最佳拟合和预测能力。 不同的协变量将被用作关联的混杂因素，特别是吸烟、职业和环境暴露、教育\社会经济状况、身体活动和体重指数。 考虑到协变量的数量较多，将特别关注过度拟合，包括使用不同惩罚回归元学习器的正则化回归方法来找到每个模型的最佳惩罚项（Mahani 和 Sharabiani，n.d.）。