Utvikling av en ensemble læringsbasert, flerdimensjonal sensorisk svekkelsesscore for å forutsi kognitiv svikt i en eldre kohort i Sør-Italia (DEMETRA)

Bakgrunn / State of the art Hørsel, syn, lukt og smak representerer en kompleks sensorisk nevrale konstruksjon som er biologisk knyttet til alder (Gadkaree et al., 2016). Flere studier har beskrevet deres rolle som prediktorer i aldersrelaterte nevrodegenerative prosesser, spesielt de som er relatert til kognitiv nedgang (Brenowitz et al., 2020; Schubert et al., 2017). Hørsel og syn er de mest utforskede, og gir robust populasjonsbasert bevis (Gates et al., 2010; Panza et al., 2019; Sardone, Battista, et al., 2020) og bruker banebrytende teknologier, som netthinneavbildning, i spesifikke kliniske innstillinger for sistnevnte. I sine perifere og sentrale former har hørselshemming blitt ansett som en av de viktigste modifiserbare risikofaktorene for Alzheimers demens (Livingston et al., 2020). Blant de sensoriske inputene knyttet til oppfatningen av fysiske hendelser i kroppen, representerer nocisepsjon og propriosepsjon et sett med funksjoner som ofte undervurderes i deres kognitive prosessering. Studier har vist hvordan de er viktige ikke bare i den globale funksjonen til den eldre personen, men også og spesielt i kognitiv funksjon. Samspillet mellom aldringsprosesser og nocisepsjon er dårlig undersøkt, spesielt forholdet mellom kronisk smerte og globale kognitive funksjoner (Nadar et al., 2016). Spesielt er det ingen presise korrelasjoner mellom ulike objektive kognitive funksjonsanalyseteknologier, som MR og enkelt- eller flere interaksjoner fra sensorisk svekkelse.

Beskrivelse og fordeling av aktivitetene til hver driftsenhet

Hovedsamarbeidspartnere vil ha delte, men integrerte roller for prosjektets mål. Spesielt kan vi fremheve to hovedgrener av aktiviteter, med en liste over hovedaktivitetene for hvert forskningssenter:

1. Studiens rolle: klinisk og instrumentell vurdering

   • ASL BA - Kontrollerer påmelding og forskningsekspertise for kognitiv atferdsvurdering
   • Scientific Clinical Institutes Maugeri (ICS-Maugeri): Saksregistrering og funksjonell og somato-sensorisk forskningsekspertise

2. Studierolle: design, modellering og funksjonsutvikling

   • IRCCS - Studiekoordinering, design og formell analyse, forskningsekspertise på sensorisk svekkelse
   • Polytechnic University of Bari (PoliBa) - datahåndtering og ingeniørvitenskap, biosignalbehandling (OCT, elektrofysiologi, MR) og utvikling av ensemblelæringsarkitekturer Fagvurdering vil bli delt mellom kliniske omgivelser (ICS Maugeri) og befolkningssetting (ASL BARI). IRCCS "S. De Bellis" vil gi ekspertise for både designforedling, opprettelse og overvåking av leveranser og milepæler, og teknologisk støtte for sansemålinger. Faktisk sikrer det nære samarbeidet mellom Dr. Rodolfo Sardone og PI og Co-PI, vist av en rekke publikasjoner innen sensorisk svekkelse og funksjonsnedgang, en veletablert og effektiv synergi i det foreslåtte ekspertiseområdet.

ICS Maugeri har også allerede samarbeidet med gruppen på andre områder, men deres rolle i dette prosjektet vil være virkelig nyskapende. De vil ha ansvar for å sikre rekruttering av tilfeller av demente personer, enten det er med sannsynlig Alzheimers demens eller vaskulær demens. De vil også bidra med Dr. Paveses ekspertise på å introdusere funksjonelle og livsstilstiltak som skal administreres til hele utvalget av forsøkspersoner. Prof. Natoli vil på sin side bidra med sin ekspertise innen feltet kronisk smertevurdering, både med subjektive og funksjonelle skalaer og i tolkning av biomedisinske signaler fra morfologisk og funksjonell MR. Teknologigruppen, i hovedsak ledet av Bari Polytechnic, vil være ansvarlig for både opprettelsen av infrastrukturen for datainnsamling, behandlingen av fysiologiske signaler (både elektrofysiologisk og retinal avbildning og MR) og alle variabler samlet inn i studiepopulasjonene. Deres ekspertise og synergistiske samarbeid med gruppen vises frem av en serie delte publikasjoner.

Spesifikt mål 1 Å vurdere den spesifikke assosiasjonen mellom ulike sensoriske mål (sentralt og perifert hørselstap, retinale abnormiteter målt ved OCT, lukt og smak objektive mål, kronisk smerte og propriosepsjon, subjektive og elektrofysiologiske mål.

Spesifikt mål 2 Å utvikle en flerdimensjonal skåre ved å bruke sensoriske trekk og kliniske og livsstilsvariabler for å forutsi de ulike typene demens (Alzheimers sykdom, fronto-temporal demens og vaskulær demens) på forskjellige stadier (mild kognitiv svikt og normal kognisjon).

Spesifikt mål 3 Å lage et konnektivt kart over MR morfologiske og dynamiske trekk ved demenstilfellene og deres forhold til sensoriske trekk, som beskriver mønsterforskjellene i forhold til de normale kognisjonskontrollene.

Eksperimentelt designmål 1

Studiepopulasjon:

Denne longitudinelle studien vil bli utført ved hjelp av et multisentrisk tverrsnitt nestet case-control design ved bruk av data fra Casa della Salute-prosjektet i Castellana Grotte og fra det kliniske nevrorehabiliteringssenteret til ICS Maugeri - Pavia.

De kognitive sviktstilfellene vil bli valgt fra ICS Maugeri - Pavia, Unit of Neurorehabilitation, og fra den nevropsykologiske polikliniske enheten i Casa della Salute - ASLBA. Den kognitive normale kontrollgruppen vil bli utledet fra sekundærdataene til SALUS i Apulia-studiens baseline. SALUS er en pågående studie, startet i 2012, på en representativ populasjon av eldre innbyggere i Castellana Grotte (Puglia-regionen, Sør-Italia). Studiedesignet og datainnsamlingsmetoden er beskrevet i detalj andre steder (Sardone et al. 2021). Utvalget inkluderte 2038 deltakere fra eldre (65+) beboere i Castellana Grotte ved baseline (2012 til 2014). Fra dette utvalget vil det bli utledet to delprøver: en av de kognitivt normale forsøkspersonene og en med mild kognitiv svikt i henhold til inklusjons/eksklusjonskriteriene.

Cases: De inkluderte tilfellene vil være på to ulike stadier av kognitiv svikt: MCI og demens.

Inklusjonskriteriene for MCI-tilfellegruppen vil være: 1) å være minst 65 år gammel ved registreringsøyeblikket: 2) å ha en MCI (Montreal Cognitive Assessment, MOCA-test, mellom 15.5-26) 3) å ha en fullstendig undersøkelse av de kliniske, nevropsykologiske og sensoriske evalueringene. Eksklusjonskriteriene for casegruppen vil være 1) ikke har mental kapasitet til å uttrykke samtykke ved oppfølgingen; 2) har utviklet alvorlige maligniteter eller gjennomgått store terapier kan forårsake tap i sensorisk funksjon eller kognitiv svikt; 3) bli diagnostisert med depresjon. Det totale antallet MCI-saker vil være 45.

Inklusjonskriteriene for gruppen med demenstilfeller vil være: 1) å være minst 65 år gammel ved innmelding: 2) å ha en mild til moderat kognitiv svikt (Montreal Cognitive Assessment, MOCA-test, under 15,5) å ha en fullstendig undersøkelse av de kliniske, nevropsykologiske og sensoriske evalueringene. Eksklusjonskriteriene for casegruppen vil være 1) ikke har mental kapasitet til å uttrykke samtykke ved oppfølgingen; 2) har utviklet alvorlige maligniteter eller gjennomgått store terapier kan forårsake tap av sensorisk funksjon eller kognitiv svikt; 3) bli diagnostisert med depresjon. Totalt antall demenstilfeller vil være 22 (blant alle studiestedene).

Kontrollkohort: Inklusjonskriteriene for kontrollkohortgruppen vil være: 1) å være minst 65 år gammel ved innmeldingsøyeblikket: 2) å ha en fullstendig undersøkelse av de kliniske, nevropsykologiske og sensoriske evalueringene 3) å ikke ha kognitiv verdifall (målt ved bruk av MOCA større 26). Det totale antallet kontroller vil være minst 151 (vurderer 1:5 tildeling).

Metoder: Oftalmologiske, audiologiske, fysiske, sensoriske (lukte og smak), smerte og kognitive data hentet fra undersøkelsen ved hvert vurderingstidspunkt vil bli registrert ved hjelp av et skybasert datainndataskjema, som knytter alle mål og kvantitative variabler til en rotkode for hvert emne som undersøkes. Ytterligere detaljer finner du i avsnittet "Metoder for datainnsamling".

Eksperimentelt designmål 2 Alle data hentet fra eksamen ved hvert vurderingstidspunkt vil bli registrert ved hjelp av et skybasert datainndataskjema, som knytter alle mål og kvantitative variabler til en rotkode for hvert emne som undersøkes. Personopplysningene (f.eks. navn, alder, kjønn, adresse) vil bli løsrevet fra de kliniske dataene ved hjelp av en underavdelingsmatrise med en oversettelseskode (ukjent for evaluatorene) som kobler masterdataene til fagkoden.

Utfall: Den kognitive nedgangen vil bli betraktet som det primære resultatet, spesielt overgangen for hvert fag fra MOCA 15,5-26 til en MOCA-score lavere enn 15,5. I tillegg vil en reduksjon i MOCA-score på 10 % poeng betraktes som et sekundært resultat av kognitiv svikt ved hver vurdering.

Multisensorisk poengsum: poengsummen vil bli beregnet ved hjelp av forskjellige tilnærminger for å tillate forskjellige kombinasjoner av sensitivitetsanalyser for å velge poengsummen med den mest nøyaktige prediksjonskraften.

Fenotypepoengsum vil skape en ordinalvariabel som kumulerer alle globale svekkelser på hver sans (f.eks. hørselstap + synstap ja\nei + hypogeusi + hyposmi) med en variabel fra 0 til 4.

Ensemble-vektet poengsum: Hver sans vil bli betraktet som en uavhengig vektet kategori avhengig av antall sub-impairments som utgjør den svekkede sansen. For eksempel vil kategorien synstap opprettes ved å bruke grensene for hver OCT - en makrovariabel svekket (under 25. persentilen) og den lave synsskarphet. Hver variabel vil bli implementert i en Random Forest maskinlæringsmodell med det primære resultatet som en avhengig variabel. Den avledede rangeringen (i form av prediksjonskraft for kognitiv nedgang) av variabler vil bli brukt til å vekte hver variabel ved å bruke den inverterte rangeringen som en multiplikator for et vektet gjennomsnitt ved å bruke det totale antallet svekkelser som nevner. Unsupervised Score: hver kontinuerlig variabel som brukes til å måle hver sans (uavhengig av den svekkede siden for ører og øyne) vil bli implementert i en autoencoder nevrale nettverksalgoritme, i stand til å redusere dimensjonaliteten til variablene. Koderne vil lage små koeffisienter (koder) som forklarer den totale informasjonen utledet fra enkeltvariabler. Kodene vil bli brukt som prediktorer for hvert emne i videre analyse.

Kovariater: forskjellige kovariater vil bli brukt som konfoundere av assosiasjonen, spesielt røyking, yrkes- og miljøeksponering, utdanning\sosioøkonomisk status, fysisk aktivitet og BMI.

Modellering: En rekke justerte cox proporsjonale modeller og andre ikke-parametriske tidshendelsesmodeller vil bli kjørt for å vurdere sammenhengen mellom de forskjellige skårene som er foreslått og den kognitive nedgangen. I tillegg vil sensitivitetsanalyse bli brukt med ulike metoder for å bestemme modellen med tanke på best tilpasning og prediksjonskraft. På grunn av det lille antallet observasjoner i modellene og med tanke på det høye antallet kovariater, vil det vies spesiell oppmerksomhet til overtilpasning, inkludert regulariserte regresjonsmodeller.

Eksperimentelt designmål 3

Hjerne-MR-innsamling og -behandling: En delprøve av deltakerne vil gjennomgå en ikke-kontrastforbedret MR-skanning på en 3T-skanner. Utvalgte emner som allerede er påmeldt studiet vil bli valgt i henhold til følgende kriterier:

n.5 med en sentral auditiv prosesseringsforstyrrelse diagnose n.5 med en sentral auditiv prosesseringsforstyrrelse og kognitiv svikt (MOCA lavere enn 17,5) n. 5 bare med kognitiv svikt (MOCA lavere enn 17,5) n. 15 normal hørsel og kognitive kontroller Målet med denne delstudien vil være beskrivelse av morfologiske forskjeller mellom de fire små gruppene ved bruk av både overvåket og uovervåket maskinlæringsfunksjonsekstraksjon og ikke-parametriske statistiske læringsmetoder. Forskjellene skal skape ny kunnskap om de strukturelle hjerneinteraksjonene mellom kognisjon og hørselsfunksjoner i de eldre fagene.

Alle kontrollene vil bli registrert blant kontrollene til Bari-senteret, og sakene mellom Bari og Pavia, i henhold til en bekvemmelighetsprøve frem til registreringsmålet er nådd.

MR-protokollen vil inkludere en T1-vektet sekvens, en protontetthetsvektet sekvens, en fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR)-sekvens og en T2¿-vektet gradient-ekkosekvens. For alle sekvenser vil skivetykkelsen være 1,6 mm (nullpolstret til 0,8 mm), bortsett fra FLAIR-sekvensen hvor denne vil være 2,5 mm. En automatisert hjernevevsklassifiseringsmetode, basert på en k-nærmeste-nabo-klassifiseringsalgoritme, vil bli brukt for å kvantifisere følgende: totalt intrakranielt volum (ICV), totalt hjernevolum, grå stoff (GM) volum, hvit substans (WM) volum, og cerebrospinalvæskevolum (i mm3).

Voxel-basert morfometri (VBM) vil bli utført i henhold til en optimalisert VBM-protokoll. FMRIB-programvarebibliotek (FSL) vil bli brukt til VBM-databehandling, og alle GM- og WM-tetthetskart vil være ikke-lineært registrert til standard ICBM MNI152 GM og WM-mal (Montreal Neurological Institute) med en 1 mm × 1 mm × 1 mm voxel oppløsning. Deretter vil romlig modulasjon og utjevningsprosedyre med en 3 mm (FWHM 8 mm) isotropisk Gaussisk kjerne bli brukt på alle bilder (Ikram et al. 2015).

Metoder for datainnsamling Personopplysningene (f.eks. navn, alder, kjønn, adresse) vil bli løsrevet fra de kliniske dataene ved hjelp av en underavdelingsmatrise med en oversettelseskode (ukjent for evaluatorene) som kobler masterdataene til fagkoden. Forskergruppen fra POLIBA skal designe, utvikle og implementere et overordnet interaktivt system, inkludert grensesnitt for datautvinning, kunstig intelligens (AI) algoritmer for dataanalyse, brukergrensesnitt for datavisualisering og interaksjon for dataene ovenfor. POLIBA vil ta i bruk en menneskesentrert designtilnærming [ISO9241-210], og dermed aktivt involvere de andre partnerne i de iterative aktivitetene med kravanalyse og design av systemprototyper med inkrementell kompleksitet. POLIBA vil også studere anbefalingsalgoritmer for datasammensetning, personvernkompatible, fra heterogene kilder og AI-algoritmer for dataanalyse. POLIBA vil identifisere visualiseringskarakteristikker basert på sensoriske/perseptuelle mekanismer som tillater en mer effektiv visualisering, presentasjon og interaksjon.

Laboratorievurdering: Blodprøver vil bli samlet inn fra alle deltakerne og analysert for inflammatoriske og metabolske biomarkører.

Fysisk og kognitiv vurdering: Forsøkspersonene vil gjennomgå en fysisk undersøkelse av en lege som vil dokumentere all relevant anamnestisk informasjon om sensorisk svekkelse og generell helse, spesielt i det yrkesmessige eller iatrogene miljøet (f.eks. eksponering for ototoksiske stoffer, optisk og/eller ioniserende stråling ), og livsstil (f.eks. ernæringsstatus, røyking, utdanning). Actigraphs vil bli tatt i bruk for å samle inn data om fysisk aktivitet og søvnkvalitet. Den fysiske ytelsen vil bli evaluert med bevegelsesteknologier. Videre vil data om sosioøkonomisk status og psykiske lidelser og stemningslidelser bli samlet inn. MOCA-testen vil bli brukt til å bestemme forsøkspersonenes kognitive nivå under samme økt. 30-element-geriatrisk depresjonsskala (GDS-30) vil bli brukt til å identifisere individer med depresjon.

Smertevurdering: Fysisk undersøkelse av smertespesialist og spesialist i fysikalsk medisin og rehabilitering som skal vurdere årsak, alvorlighetsgrad og art av smerte og dens virkning på daglig funksjon og livskvalitet. Smerteintensiteten vil bli evaluert i henhold til 11-punkts NRS (Numerical Rating Scale). Spørreskjemaet Brief Pain Inventory (BPI) vil bli sendt til pasientene. Livskvalitet vil bli vurdert av spørreskjemaet SF-36. Smerteterskler vil også bli evaluert i alle fag ved Quantitative Sensory Testing (QST).

Vurdering av hørselstap: otoskopisk og tympanometrisk undersøkelse for å se etter tilstander i mellomøret. Rentoneaudiometri vil bli brukt til å vurdere perifer ARHL i et lydisolert studio med spesialiserte hodetelefoner. Speech Discrimination Score (SDS) vil bli definert som prosentandelen av gjenkjennelse av en liste med 10 fonetisk balanserte italienske ord ved et 30 dB sensasjonsnivå over PTA-terskelen for hvert øre. Testen Synthetic Sentence Identification With Ipsilateral Competitive Message (SSI-ICM), som måler sentral auditiv dikotisk prosessering, vil bli brukt for å identifisere aldersrelatert CAPD.

Øyevurdering: Hver deltaker vil gjennomgå en grunnleggende oftalmologisk undersøkelse: 1) Manuell refraksjon og vurdering av hvert øyes best korrigerte synsskarphet (BCVA); 2) intraokulært trykk og spaltelampebiomikroskopi; 3) Retinal optisk koherenstomografi med angiografi (OCT-A) vil bli skannet etter pupillutvidelse.

Smaks- og luktevurdering: Luktefunksjonen vil bli vurdert ved hjelp av batteriet "Sniffin' Sticks". Individuelle penner vil bli gitt til deltakerne, som deretter vil bli bedt om å kategorisere og beskrive luktene ved å bruke fire distinkte beskrivelser for hver celle. De fire grunnsmakene (søt, salt, bitter og sur) vil bli testet for smaksfunksjon med smaksstrimler i konsentrasjoner over terskelen (Burghart GmbH, Wedel, Tyskland).

Statistisk plan Utvalgsstørrelsen ble beregnet i en case-control logikk: med tanke på prevalensen av den minst vanlige sensoriske svekkelsen (aldersrelatert hørselstap) på 18 % og en oddsratio (OR) på 2,1 for sannsynligheten for å observere kognitiv svikt i forsøkspersoner med aldersrelatert hørselstap med et konfidensnivå på 95 % og en ønsket styrke på 80 %, basert på vår tidligere studie (Sardone et al. al. 2020), vil utvalgsstørrelsen være på 22 tilfeller av kognitiv svikt og 45 mild kognitiv svikt for tilfellene og minst 151 forsøkspersoner for kontrollkohorten.

Pasienter vil bli registrert i henhold til en ikke-probabilistisk bekvemmelighetsprøve med en målopptjening på 218 pasienter, inkludert og underinndelt i henhold til inklusjons-/eksklusjonskriteriene beskrevet ovenfor. Gitt case-control forskningsdesignet til studien, vil hele utvalget bli observert i tverrsnitt for alle funksjonene som er inkludert i modellen. For å overholde andelen av hele utvalget som er representativ (15 %) av den eldre befolkningen i en italiensk region, vil vi øke kontrollene til minst 2 ganger antall tilfeller (n = 151), matchet med tilfeller ved bruk av nærmeste naboteknikk for alder, kjønn og utdanning.

Funksjonsteknikk:

Alle data vil bli registrert ved hjelp av skybaserte inndataskjemaer som kan brukes av alle brukere som deltar i forskningsprosjektet i de ulike deltakende sentrene. Dataene vil bli koblet via kontakter direkte til sansemåleutstyr og vil integrere bilder fra OCT og MR med DICOM-teknologi. Etter innsamling vil det bli foretatt målinger av fullstendigheten til de innsamlede variablene. I tilfelle mangler en variabel opp til 30 % av hele datasettet, vil Multiple Imputation Chain Equation opereres over 30 %, variablene vil bli ekskludert fra analysen. Hver variabel som vil bidra til opprettelsen av poengsummen vil skaleres for å normalisere fordelingen og gjøre størrelsen sammenlignbar. Dette trinnet er kritisk for å håndtere store mengder variabler i samme modell, spesielt hvis de er fra forskjellige kilder. Hjernebildene vil etterbehandles og analyseres i analysefasen, og de tas med i databasen først etter en nøyaktig kvalitetssjekk.

Statistisk analyse

Utvalget vil bli delt inn i tilfeller (to ulike stadier av kognitiv svikt: MCI og demens) og kontroller (ingen av tilstandene). Normalfordelinger av kvantitative variabler vil bli testet ved hjelp av Kolmogorov-Smirnov-testen. Derfor vil kliniske og funksjonelle forskjeller bli beskrevet for de to gruppene når det gjelder frekvens og assosiasjoner mellom grupper for alle variablene og funksjonene registrert under studien. Normalfordelinger av kvantitative variabler vil bli testet ved hjelp av Kolmogorov¿Smirnov-testen. Data vil bli rapportert som gjennomsnitt±standardavvik (M±SD) for kontinuerlige mål og frekvens og prosenter (%) for alle kategoriske variabler. For å fokusere på de praktiske forskjellene mellom gruppene, når det gjelder effektstørrelse (ES) i stedet for p-verdier, vil det ikke benyttes en statistisk tilnærming basert på nullhypotesen signifikanstest (NHST). Derfor vil ES-forskjeller mellom kontinuerlige variabler beregnes ved å bruke Cohens d-forskjell mellom gjennomsnitt, Hedges g når antakelsen om en lignende varians vil bli brutt, og deres ES ved å bruke konfidensintervallene. Deres 95 % konfidensintervall (CI) vil bli beregnet for å vurdere vesentlige forskjeller i størrelsen på assosiasjonen. En ensemble maskinlæringsalgoritme for funksjonsvalg vil bli tatt i bruk for å rangere prediksjonskraften til hver kovariat utledet fra den biologiske prøveanalysen ved å bruke en Shapley-verdirangering. Statistiske og maskinlæringsmetoder:

For å velge variabler vil en maskinlæringsmodell bli brukt: Random Forest (RF). RF er en ensemblemodell som bruker bagging som ensemblemetode og et beslutningstre som individuell modell. Denne metoden er både i stand til å velge variablene og rangere dem i form av prediksjonskraft og mest i stand til å klassifisere det valgte utfallet. Hver sans vil bli betraktet som en uavhengig vektet kategori avhengig av antall underforringelser som utgjør den svekkede sansen. For eksempel vil kategorien synstap opprettes ved å bruke grensene for hver OCT - en makrovariabel svekket (under 75. persentilen). Hver variabel vil bli implementert i en tilfeldig skog med kognitiv nedgang som en avhengig variabel. Den avledede rangeringen (i form av prediksjonskraft for kognitiv nedgang) av variabler vil bli brukt til å vekte hver variabel ved å bruke den inverterte rangeringen som en multiplikator for et vektet gjennomsnitt ved å bruke det totale antallet svekkelser som nevner. Ensemblemodell vil bli valgt fordi kombinasjon av individuelle modeller har en tendens til å være mer fleksibel (mindre skjevhet) og mindre datasensitiv (mindre varians).

Videre, for å sammenligne assosiasjonen med resultatet, vil forskjellige multiple lineære og/eller logistiske modeller (eller andre ikke-parametriske modeller, avhengig av variablene) kjøres for å vurdere sammenhengen mellom de forskjellige nivåene av de foreslåtte skårene og den kognitive svikten. . I tillegg vil sensitivitetsanalyse bli brukt med andre metoder for å bestemme modellen med tanke på best tilpasning og prediksjonskraft. Ulike kovariater vil bli brukt som konfoundere av assosiasjonen, spesielt røyking, yrkes- og miljøeksponering, utdanning\sosioøkonomisk status, fysisk aktivitet og BMI. Tatt i betraktning det høye antallet kovariater, vil det vies spesiell oppmerksomhet til overtilpasning, inkludert en regulær regresjonstilnærming ved bruk av ulike meta-lærere med straffregresjon for å finne den beste straffetermen for hver modell (Mahani og Sharabiani, n.d.).