Udvikling af en ensemble læringsbaseret, multidimensionel sansesvækkelsesscore til at forudsige kognitiv svækkelse i en ældre kohorte i det sydlige Italien (DEMETRA)

Baggrund/State of the art Høre, syn, lugt og smag repræsenterer en kompleks sensorisk neural konstruktion, der er biologisk forbundet med alder (Gadkaree et al., 2016). Adskillige undersøgelser har beskrevet deres rolle som prædiktorer i aldersrelaterede neurodegenerative processer, især dem, der er relateret til kognitiv tilbagegang (Brenowitz et al., 2020; Schubert et al., 2017). Hørelse og syn er de mest udforskede, der giver robust befolkningsbaseret evidens (Gates et al., 2010; Panza et al., 2019; Sardone, Battista, et al., 2020) og bruger banebrydende teknologier, såsom retinal billeddannelse, i specifikke kliniske rammer for sidstnævnte. I sine perifere og centrale former er hørenedsættelse blevet betragtet som en af ​​de vigtigste modificerbare risikofaktorer for Alzheimers demens (Livingston et al., 2020). Blandt de sensoriske input relateret til opfattelsen af ​​fysiske begivenheder i kroppen, repræsenterer nociception og proprioception et sæt funktioner, der ofte undervurderes i deres kognitive bearbejdning. Undersøgelser har vist, hvordan de er vigtige ikke kun i den globale funktion af det ældre individ, men også og især i kognitiv funktion. Interaktionerne mellem aldringsprocesser og nociception er dårligt undersøgt, især forholdet mellem kronisk smerte og globale kognitive funktioner (Nadar et al., 2016). Især er der ingen præcise sammenhænge mellem forskellige objektive kognitive funktionsanalyseteknologier, såsom MR og enkelte eller flere interaktioner fra sensorisk svækkelse.

Beskrivelse og fordeling af aktiviteter for hver driftsenhed

Hovedsamarbejdspartnere vil have opdelte, men integrerede roller i forhold til projektets mål. Vi kan især fremhæve to hovedgrene af aktiviteter med en liste over hovedaktiviteterne for hvert forskningscenter:

1. Undersøgelsesrolle: klinisk og instrumentel vurdering

   • ASL BA - Styrer tilmelding og forskningsekspertise inden for kognitiv adfærdsvurdering
   • Scientific Clinical Institutes Maugeri (ICS-Maugeri): Case-tilmelding og funktionel og somato-sensorisk forskningsekspertise

2. Undersøgelsesrolle: design, modellering og funktionsudarbejdelse

   • IRCCS - Studiekoordinering, design og formel analyse, forskningsekspertise inden for sensorisk svækkelse
   • Polytechnic University of Bari (PoliBa) - datastyring og ingeniørarbejde, biosignalbehandling (OCT, elektrofysiologi, MRI) og udvikling af ensemblelæringsarkitekturer Fagvurdering vil blive opdelt mellem kliniske omgivelser (ICS Maugeri) og befolkningsindstilling (ASL BARI). IRCCS "S. De Bellis" vil levere ekspertise til både designforfinelse, skabelse og overvågning af leverancer og milepæle og teknologisk støtte til sansemålinger. Faktisk sikrer det tætte samarbejde mellem Dr. Rodolfo Sardone og PI og Co-PI, vist af talrige publikationer inden for sensorisk svækkelse og funktionsnedgang, en veletableret og effektiv synergi inden for det foreslåede ekspertiseområde.

ICS Maugeri, har også allerede samarbejdet med gruppen på andre områder, men deres rolle i dette projekt vil være virkelig innovativ. De vil være ansvarlige for at sikre rekruttering af tilfælde af demente personer, uanset om de har sandsynlig Alzheimers demens eller vaskulær demens. De vil også bidrage med Dr. Paveses ekspertise i at indføre funktionelle og livsstilsforanstaltninger, der skal administreres til hele prøven af ​​forsøgspersoner. Prof. Natoli vil på den anden side bidrage med sin ekspertise inden for vurdering af kroniske smerter, både med subjektive og funktionelle skalaer og i fortolkning af biomedicinske signaler fra morfologisk og funktionel MR. Teknologigruppen, hovedsagelig ledet af Bari Polytechnic, vil være ansvarlig for både skabelsen af ​​infrastrukturen til dataindsamling, behandlingen af ​​fysiologiske signaler (både elektrofysiologisk og retinal billeddannelse og MRI) og alle variabler indsamlet i undersøgelsespopulationerne. Deres ekspertise og synergistiske samarbejder med gruppen fremvises af en række fælles publikationer.

Specifikt mål 1 At vurdere den specifikke sammenhæng mellem forskellige sensoriske mål (centralt og perifert høretab, retinale abnormiteter målt ved OCT, lugt og smag objektive mål, kroniske smerter og proprioception subjektive og elektrofysiologiske målinger.

Specifikt mål 2 At udvikle en multidimensionel score ved hjælp af sensoriske træk og kliniske og livsstilsvariable til at forudsige de forskellige typer demens (Alzheimers sygdom, fronto-temporal demens og vaskulær demens) på forskellige stadier (mild kognitiv svækkelse og normal kognition).

Specifikt mål 3 At skabe et konnektivt kort over de MR-morfologiske og dynamiske træk ved demenstilfældene og deres forhold til sensoriske træk, der beskriver mønsterforskellene i forhold til de normale kognitionskontroller.

Eksperimentelt designmål 1

Undersøgelsespopulation:

Denne longitudinelle undersøgelse vil blive udført ved hjælp af et multi-centrisk tværsnit indlejret case-control design ved hjælp af data fra Casa della Salute-projektet i Castellana Grotte og fra det kliniske neuro-rehabiliteringscenter i ICS Maugeri - Pavia.

De kognitive svækkelsestilfælde vil blive udvalgt fra ICS Maugeri - Pavia, Unit of Neurorehabilitation, og fra den neuro-psykologiske ambulante enhed i Casa della Salute - ASLBA. Den kognitive normale kontrolgruppe vil blive afledt fra de sekundære data fra SALUS i Apulia-undersøgelsens baseline. SALUS er en igangværende undersøgelse, startet i 2012, af en repræsentativ population af ældre beboere i Castellana Grotte (Puglia-regionen, Syditalien). Studiedesignet og dataindsamlingsmetoden er beskrevet i detaljer andetsteds (Sardone et al. 2021). Stikprøven omfattede 2038 deltagere fra ældre (65+) beboere i Castellana Grotte ved baseline (2012 til 2014). Fra denne prøve vil der blive udledt to delprøver: en af ​​de kognitivt normale forsøgspersoner og en med let kognitiv svækkelse i henhold til inklusions/eksklusionskriterierne.

Cases: De inkluderede tilfælde vil være på to forskellige stadier af kognitiv svækkelse: MCI og demens.

Inklusionskriterierne for MCI-casegruppen vil være: 1) at være mindst 65 år gammel på tidspunktet for tilmelding: 2) at have en MCI (Montreal Cognitive Assessment, MOCA-test, mellem 15.5-26) 3) at have en fuldstændig undersøgelse af de kliniske, neuropsykologiske og sensoriske evalueringer. Eksklusionskriterierne for casegruppen vil være 1) ikke har mental kapacitet til at udtrykke samtykke ved opfølgningen; 2) har udviklet større maligniteter eller gennemgår større terapier, kan forårsage tab af sensorisk funktion eller kognitiv tilbagegang; 3) blive diagnosticeret med depression. Det samlede antal MCI-sager vil være 45.

Inklusionskriterierne for gruppen med demenstilfælde vil være: 1) at være mindst 65 år på tidspunktet for indskrivningen: 2) at have en let til moderat kognitiv svækkelse (Montreal Cognitive Assessment, MOCA-test, under 15,5) at have en fuldstændig undersøgelse af de kliniske, neuropsykologiske og sensoriske evalueringer. Eksklusionskriterierne for casegruppen vil være 1) ikke har mental kapacitet til at udtrykke samtykke ved opfølgningen; 2) har udviklet større maligniteter eller gennemgår større terapier, kan forårsage tab af sensorisk funktion eller kognitiv svækkelse; 3) blive diagnosticeret med depression. Det samlede antal demenstilfælde vil være 22 (blandt alle undersøgelsessteder).

Kontrolkohorte: Inklusionskriterierne for kontrolkohortegruppen vil være: 1) at være mindst 65 år gammel på tidspunktet for tilmelding: 2) at have en fuldstændig undersøgelse af de kliniske, neuropsykologiske og sensoriske evalueringer 3) at ikke have kognitiv værdiforringelse (målt ved hjælp af MOCA større 26). Det samlede antal kontroller vil være mindst 151 (i betragtning af 1:5 tildeling).

Metoder: Oftalmologiske, audiologiske, fysiske, sensoriske (olfaktoriske og smagsmæssige), smerte- og kognitive data afledt af undersøgelsen på hvert vurderingstidspunkt vil blive registreret ved hjælp af en sky-baseret datainputformular, der knytter hver måling og kvantitativ variabel til en rodkode for hvert undersøgt emne. Yderligere detaljer findes i afsnittet "Metoder til dataindsamling".

Eksperimentelt designmål 2 Alle data, der stammer fra undersøgelsen på hvert vurderingstidspunkt, vil blive registreret ved hjælp af en skybaseret datainputformular, der knytter hver måling og kvantitativ variabel til en rodkode for hvert undersøgt emne. De personlige data (f.eks. navn, alder, køn, adresse) vil blive adskilt fra de kliniske data ved hjælp af en underopdelingsmatrix med en oversættelseskode (ukendt for evaluatorerne), der forbinder stamdataene med emnekoden.

Resultat: Det kognitive fald vil blive betragtet som det primære resultat, især overgangen for hvert emne fra MOCA 15,5-26 til en MOCA-score lavere end 15,5. Derudover vil en reduktion i MOCA-score på 10 % point blive betragtet som et sekundært resultat af kognitiv tilbagegang ved hver vurdering.

Multisensorisk score: scoren vil blive beregnet ved hjælp af forskellige tilgange for at tillade forskellige kombinationer af følsomhedsanalyser at vælge scoren med den mest nøjagtige forudsigelsesevne.

Fænotypescore vil skabe en ordinær variabel, der kumulerer enhver global svækkelse på hver sans (f.eks. høretab + synstab ja\nej + hypogeusi + hyposmi) med en variabel fra 0 til 4.

Ensemblevægtet score: Hver sans vil blive betragtet som en uafhængig vægtet kategori afhængigt af antallet af underforringelser, der udgør den svækkede sans. For eksempel vil synstabskategorien blive oprettet ved at bruge cut-offs for hver OCT - en makrovariabel svækket (under 25. percentilen) og den lave synsstyrke cut-off. Hver variabel vil blive implementeret i en Random Forest-maskinelæringsmodel med det primære resultat som en afhængig variabel. Den afledte rangering (med hensyn til forudsigelseskraft for kognitiv tilbagegang) af variabler vil blive brugt til at vægte hver variabel ved at bruge den omvendte rangering som en multiplikator for et vægtet gennemsnit ved at bruge det samlede antal svækkelser som nævneren. Uovervåget Score: hver kontinuerlig variabel, der bruges til at måle hver sans (uafhængigt af den svækkede side for ører og øjne) vil blive implementeret i en autoencoder neural netværksalgoritme, der er i stand til at reducere dimensionaliteten af ​​variablerne. Indkoderne vil skabe små koefficienter (koder), der forklarer den samlede information, der stammer fra enkelte variable. Koderne vil blive brugt som prædiktorer for hvert emne i den videre analyse.

Kovariater: Forskellige kovariater vil blive brugt som konfoundere af foreningen, især rygning, erhvervsmæssig og miljømæssig eksponering, uddannelse/socioøkonomisk status, fysisk aktivitet og BMI.

Modellering: En række justerede cox-proportionalmodeller og andre ikke-parametriske tidsbegivenhedsmodeller vil blive kørt for at vurdere sammenhængen mellem de forskellige foreslåede scores og det kognitive fald. Derudover vil følsomhedsanalyse blive brugt med forskellige metoder til at bestemme modellen med hensyn til bedste tilpasning og forudsigelsesevne. På grund af det lille antal observationer i modellerne og i betragtning af det høje antal kovariater, vil der blive viet særlig opmærksomhed på overfitting, herunder regulariserede regressionsmodeller.

Eksperimentelt designmål 3

Hjerne-MR-opsamling og -behandling: En delprøve af deltagerne vil gennemgå en ikke-kontrastforstærket MR-scanning på en 3T-scanner. Udvalgte emner, der allerede er tilmeldt undersøgelsen, vil blive udvalgt efter følgende kriterier:

n.5 med en central auditiv behandlingsforstyrrelse diagnose n.5 med en central auditiv processeringslidelse og kognitiv svækkelse (MOCA lavere end 17,5) n. 5 kun med kognitiv svækkelse (MOCA lavere end 17,5) n. 15 normal hørelse og kognitive kontroller. Formålet med dette delstudie vil være beskrivelsen af ​​morfologiske forskelle mellem de fire små grupper ved brug af både overvåget og uovervåget maskinlæringsfunktionsekstraktion og ikke-parametriske statistiske indlæringsmetoder. Forskellene skulle skabe ny viden om de strukturelle hjerneinteraktioner mellem kognition og hørefunktioner i de ældre fag.

Kontrollerne vil blive tilmeldt alle kontrollerne i Bari-centret, og sagerne mellem Bari og Pavia, i henhold til en bekvemmelighedsprøve, indtil tilmeldingsmålet er nået.

MRI-protokollen vil omfatte en T1-vægtet sekvens, en protondensitetsvægtet sekvens, en fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR)-sekvens og en T2¿-vægtet gradient-ekkosekvens. For alle sekvenser vil skivetykkelsen være 1,6 mm (nulpolstret til 0,8 mm), bortset fra FLAIR-sekvensen, for hvilken denne vil være 2,5 mm. En automatiseret hjernevævsklassificeringsmetode, baseret på en k-nearest-neighbour-klassifikatoralgoritme, vil blive brugt til at kvantificere følgende: total intrakraniel volumen (ICV), total hjernevolumen, grå stof (GM) volumen, hvid substans (WM) volumen og cerebrospinalvæskevolumen (i mm3).

Voxel-baseret morfometri (VBM) vil blive udført i henhold til en optimeret VBM-protokol. FMRIB-softwarebibliotek (FSL) vil blive brugt til VBM-databehandling, og alle GM- og WM-densitetskort vil blive ikke-lineært registreret til standard ICBM MNI152 GM og WM-skabelonen (Montreal Neurological Institute) med en 1 mm × 1 mm × 1 mm voxel opløsning. Efterfølgende vil rumlig modulering og udjævningsprocedure med en 3 mm (FWHM 8 mm) isotrop Gauss-kerne blive anvendt på alle billeder (Ikram et al. 2015).

Metoder til dataindsamling De personlige data (f.eks. navn, alder, køn, adresse) vil blive adskilt fra de kliniske data ved hjælp af en underopdelingsmatrix med en oversættelseskode (ukendt for evaluatorerne), der forbinder stamdataene med emnekoden. Forskergruppen fra POLIBA skal designe, udvikle og implementere et overordnet interaktivt system, herunder grænseflader til dataudtræk, kunstig intelligens (AI) algoritmer til dataanalyse, brugergrænseflader til datavisualisering og interaktion for førnævnte data. POLIBA vil anvende en menneske-centreret designtilgang [ISO9241-210], og dermed aktivt involvere de andre partnere i de iterative aktiviteter med kravanalyse og design af systemprototyper af inkrementel kompleksitet. POLIBA vil også studere anbefalingsalgoritmer til datasammensætning, som er i overensstemmelse med privatlivets fred, fra heterogene kilder og AI-algoritmer til dataanalyse. POLIBA vil identificere visualiseringskarakteristika baseret på sensoriske/perceptuelle mekanismer, som tillader en mere effektiv visualisering, præsentation og interaktion.

Laboratorievurdering: Blodprøver vil blive indsamlet fra alle deltagerne og analyseret for inflammatoriske og metaboliske biomarkører.

Fysisk og kognitiv vurdering: Forsøgspersonerne vil gennemgå en fysisk undersøgelse af en læge, som vil dokumentere alle relevante anamnestiske oplysninger vedrørende sensorisk svækkelse og generel sundhed, især i det erhvervsmæssige eller iatrogene miljø (f.eks. eksponering for ototoksiske stoffer, optisk og/eller ioniserende stråling ), og livsstil (f.eks. ernæringsstatus, rygning, uddannelse). Actigraphs vil blive vedtaget til at indsamle data om fysisk aktivitet og søvnkvalitet. Den fysiske præstation vil blive evalueret med bevægelsesteknologier. Yderligere vil der blive indsamlet data om socioøkonomisk status og psykiske lidelser og humørsygdomme. MOCA-testen vil blive brugt til at bestemme forsøgspersonernes kognitive niveau under samme session. Den 30 punkter-geriatriske depressionsskala (GDS-30) vil blive brugt til at identificere personer med depression.

Smertevurdering: Fysisk undersøgelse foretaget af en smertespecialist og en speciallæge i fysisk medicin og rehabilitering, som vil vurdere årsagen, sværhedsgraden og arten af ​​smerte og dens indvirkning på daglig funktion og livskvalitet. Smerteintensiteten vil blive evalueret i henhold til 11-punkts NRS (Numerical Rating Scale). Spørgeskemaet Brief Pain Inventory (BPI) vil blive sendt til patienterne. Livskvalitet vil blive vurderet af SF-36 spørgeskemaet. Smertetærskler vil også blive evalueret i alle emner ved Quantitative Sensory Testing (QST).

Vurdering af høretab: otoskopisk og tympanometrisk undersøgelse for at kontrollere mellemøretilstande. Pure tone audiometri vil blive brugt til at vurdere perifer ARHL i et lydisoleret studie med specialiserede hovedtelefoner. Speech Discrimination Score (SDS) vil blive defineret som procentdelen af ​​genkendelse af en liste med 10 fonetisk afbalancerede italienske ord ved et 30 dB sensationsniveau over PTA-tærsklen for hvert øre. Testen Synthetic Sentence Identification With Ipsilateral Competitive Message (SSI-ICM), som måler central auditiv dikotisk behandling, vil blive brugt til at identificere aldersrelateret CAPD.

Øjenvurdering: Hver deltager skal gennemgå en grundlæggende oftalmologisk undersøgelse: 1) Manuel refraktion og vurdering af hvert øjes bedst korrigerede synsstyrke (BCVA); 2) intraokulært tryk og spaltelampebiomikroskopi; 3) Retinal optisk kohærenstomografi med angiografi (OCT-A) scannes efter pupiludvidelse.

Smags- og lugtevurdering: Lugtefunktionen vil blive vurderet ved hjælp af batteriet "Sniffin' Sticks". Individuelle penne vil blive givet til deltagerne, som derefter vil blive bedt om at kategorisere og beskrive lugtene ved hjælp af fire forskellige beskrivelser for hver celle. De fire grundsmage (sød, salt, bitter og sur) vil blive testet for smagsfunktion med smagsstrimler i koncentrationer over tærsklen (Burghart GmbH, Wedel, Tyskland).

Statistisk plan Prøvestørrelsen blev beregnet i en case-control logik: i betragtning af forekomsten af ​​den mindst almindelige sensoriske svækkelse (aldersrelateret høretab) på 18 % og en odds ratio (OR) på 2,1 for sandsynligheden for at observere kognitiv svækkelse i forsøgspersoner med aldersrelateret høretab med et konfidensniveau på 95 % og en ønsket styrke på 80 %, baseret på vores tidligere undersøgelse (Sardone et al. al. 2020), vil stikprøvestørrelsen være på 22 tilfælde af kognitiv svækkelse og 45 mild kognitiv svækkelse for tilfældene og mindst 151 forsøgspersoner for kontrolkohorten.

Patienter vil blive indskrevet i henhold til en ikke-sandsynlighedsmæssig bekvemmelighedsprøvetagning med en målopsamling på 218 patienter, inkluderet og underopdelt i henhold til inklusions-/eksklusionskriterierne beskrevet ovenfor. I betragtning af undersøgelsens case-kontrol forskningsdesign, vil hele prøven blive observeret på tværs af alle de funktioner, der er inkluderet i modellen. For at overholde den andel af hele stikprøven, der er repræsentativ (15 %) af den ældre befolkning i en italiensk region, vil vi øge kontrollerne til mindst 2 gange antallet af tilfælde (n = 151), matchet med tilfælde med den nærmeste naboteknik for alder, køn og uddannelse.

Feature Engineering:

Alle data vil blive registreret ved hjælp af cloud-baserede inputformularer, som kan bruges af alle brugere, der deltager i forskningsprojektet i de forskellige deltagende centre. Dataene vil blive forbundet via stik direkte til sansemåleudstyr og vil integrere billeder fra OCT og MRI med DICOM-teknologi. Efter indsamling vil der blive foretaget målinger af fuldstændigheden af ​​de indsamlede variable. I tilfælde af manglende variabel op til 30 % af hele datasættet, vil Multiple Imputation Chain Equation blive brugt over 30 %, variablerne vil blive udelukket fra analysen. Hver variabel, der vil bidrage til skabelsen af ​​scoren, vil blive skaleret for at normalisere dens fordeling og gøre dens størrelser sammenlignelige. Dette trin er kritisk til håndtering af store mængder variabler i den samme model, især hvis de er fra forskellige kilder. Hjernebillederne vil blive efterbehandlet og analyseret i analysefasen, og de vil først blive inkluderet i databasen efter et præcist kvalitetstjek.

Statistisk analyse

Prøven vil blive opdelt i tilfælde (to forskellige stadier af kognitiv svækkelse: MCI og demens) og kontroller (ingen af ​​tilstandene). Normalfordelinger af kvantitative variabler vil blive testet ved hjælp af Kolmogorov-Smirnov testen. Derfor vil kliniske og funktionelle forskelle blive beskrevet for de to grupper med hensyn til hyppighed og sammenhænge mellem grupper for alle variablerne og de funktioner, der er registreret under undersøgelsen. Normalfordelinger af kvantitative variabler vil blive testet ved hjælp af Kolmogorov¿Smirnov-testen. Data vil blive rapporteret som middel±standardafvigelser (M±SD) for kontinuerlige mål og frekvens og procenter (%) for alle kategoriske variable. For at sætte fokus på de praktiske forskelle mellem grupperne, hvad angår effektstørrelse (ES) i stedet for p-værdier, vil en statistisk tilgang baseret på nulhypotese-signifikanstesten (NHST) ikke blive anvendt. Derfor vil ES-forskelle mellem kontinuerte variable blive beregnet ved hjælp af Cohens d-forskel mellem middelværdier, Hedges g, når antagelsen om en lignende varians vil blive overtrådt, og deres ES ved hjælp af konfidensintervallerne. Deres 95 % konfidensintervaller (CI) vil blive beregnet for at vurdere væsentlige forskelle i størrelsen af ​​associationen. En ensemble maskinlæringsalgoritme til funktionsvalg vil blive vedtaget for at rangere forudsigelseskraften for hver kovariat afledt af den biologiske prøveanalyse ved hjælp af en Shapley-værdirangering. Statistiske og maskinlæringsmetoder:

For at vælge variabler vil en maskinlæringsmodel blive brugt: Random Forest (RF). RF'en er en ensemblemodel, der bruger bagging som ensemblemetode og et beslutningstræ som den individuelle model. Denne metode er både i stand til at udvælge variablerne og rangordne dem i form af forudsigelseskraft og er bedst i stand til at klassificere det valgte resultat. Hver sans vil blive betragtet som en uafhængig vægtet kategori afhængigt af antallet af underforringelser, der udgør den svækkede sans. For eksempel vil synstabskategorien blive oprettet ved hjælp af cut-offs for hver OCT - en makrovariabel svækket (under 75. percentilen). Hver variabel vil blive implementeret i en tilfældig skov med det kognitive fald som en afhængig variabel. Den afledte rangering (med hensyn til forudsigelseskraft for kognitiv tilbagegang) af variabler vil blive brugt til at vægte hver variabel ved at bruge den omvendte rangering som en multiplikator for et vægtet gennemsnit ved at bruge det samlede antal svækkelser som nævneren. Ensemblemodel vil blive valgt, fordi kombination af individuelle modeller har tendens til at være mere fleksibel (mindre bias) og mindre datafølsom (mindre varians).

For at sammenligne sammenhængen med resultatet vil der desuden blive kørt forskellige multiple lineære og/eller logistiske modeller (eller andre ikke-parametriske modeller, afhængigt af variablerne) for at vurdere sammenhængen mellem de forskellige niveauer af de foreslåede scores og den kognitive svækkelse. . Derudover vil følsomhedsanalyse blive brugt sammen med andre metoder til at bestemme modellen med hensyn til bedste tilpasning og forudsigelsesevne. Forskellige kovariater vil blive brugt som konfoundere af foreningen, især rygning, erhvervsmæssig og miljømæssig eksponering, uddannelse/socioøkonomisk status, fysisk aktivitet og BMI. I betragtning af det høje antal kovariater vil der blive viet særlig opmærksomhed på overtilpasning, herunder en regulariseret regressionstilgang, der anvender forskellige strafregression-meta-lærere for at finde den bedste strafudtryk for hver model (Mahani og Sharabiani, n.d.).