Desenvolvimento de uma pontuação de deficiência sensorial multidimensional baseada na aprendizagem em conjunto para prever deficiência cognitiva em uma coorte de idosos do sul da Itália (DEMETRA)

Antecedentes/Estado da arte Audição, visão, olfato e paladar representam uma construção neural sensorial complexa biologicamente ligada à idade (Gadkaree et al., 2016). Vários estudos descreveram o seu papel como preditores de processos neurodegenerativos relacionados com a idade, particularmente aqueles relacionados com o declínio cognitivo (Brenowitz et al., 2020; Schubert et al., 2017). A audição e a visão são as mais exploradas, fornecendo evidências robustas de base populacional (Gates et al., 2010; Panza et al., 2019; Sardone, Battista, et al., 2020) e usando tecnologias inovadoras, como imagens de retina, em contextos clínicos específicos para estes últimos. Nas suas formas periférica e central, a deficiência auditiva tem sido considerada um dos principais fatores de risco modificáveis ​​para a demência de Alzheimer (Livingston et al., 2020). Dentre os inputs sensoriais relacionados à percepção de eventos físicos no corpo, a nocicepção e a propriocepção representam um conjunto de funções que muitas vezes são subestimadas no seu processamento cognitivo. Estudos têm demonstrado como são importantes não só na função global do idoso, mas também e principalmente na função cognitiva. As interações entre processos de envelhecimento e nocicepção são pouco investigadas, particularmente a relação entre dor crônica e funções cognitivas globais (Nadar et al., 2016). Em particular, não existem correlações precisas entre diferentes tecnologias objetivas de análise da função cognitiva, como a ressonância magnética e interações únicas ou múltiplas de deficiência sensorial.

Descrição e distribuição das atividades de cada unidade operacional

Os principais colaboradores terão papéis divididos, mas integrados para os objetivos do projeto. Em particular, podemos destacar dois ramos principais de atividades, com uma lista das principais atividades de cada centro de investigação:

1. Função do estudo: avaliação clínica e instrumental

   • ASL BA - Controla matrículas e experiência em pesquisa de avaliação cognitivo-comportamental
   • Institutos Clínicos Científicos Maugeri (ICS-Maugeri): Inscrição de casos e expertise em pesquisa funcional e somatossensorial

2. Função do estudo: design, modelagem e elaboração de recursos

   • IRCCS - Coordenação de estudo, design e análise formal, experiência em pesquisa de deficiência sensorial
   • Universidade Politécnica de Bari (PoliBa) - gerenciamento e engenharia de dados, processamento de biossinais (OCT, eletrofisiologia, ressonância magnética) e desenvolvimento de arquiteturas de aprendizagem em conjunto A avaliação do assunto será dividida entre ambiente clínico (ICS Maugeri) e ambiente populacional (ASL BARI). IRCCS "S. De Bellis" fornecerá experiência tanto para o refinamento do projeto, criação e monitoramento de resultados e marcos, quanto suporte tecnológico para medições de sentido. De facto, a estreita colaboração entre o Dr. Rodolfo Sardone e o PI e Co-PI, demonstrada por inúmeras publicações na área da deficiência sensorial e do declínio funcional, garante uma sinergia bem estabelecida e eficaz na área de especialização proposta.

O ICS Maugeri, também já colaborou com o grupo noutras áreas, mas o seu papel neste projecto será verdadeiramente inovador. Serão responsáveis ​​por garantir o recrutamento de casos de indivíduos dementes, seja com provável demência de Alzheimer ou demência vascular. Eles também contribuirão com a experiência do Dr. Pavese na introdução de medidas funcionais e de estilo de vida a serem administradas a toda a amostra de indivíduos. A Profa. Natoli, por outro lado, contribuirá com sua experiência na área de avaliação da dor crônica, tanto com escalas subjetivas e funcionais quanto na interpretação de sinais biomédicos de ressonância magnética morfológica e funcional. O grupo tecnológico, essencialmente liderado pelo Politécnico de Bari, será responsável tanto pela criação da infra-estrutura de recolha de dados, pelo processamento dos sinais fisiológicos (tanto electrofisiológicos como de imagem da retina e ressonância magnética) e por todas as variáveis ​​recolhidas nas populações de estudo. Sua experiência e colaborações sinérgicas com o grupo são demonstradas por uma série de publicações compartilhadas.

Objetivo específico 1 Avaliar a associação específica entre diferentes medidas sensoriais (perda auditiva central e periférica, anormalidades retinianas medidas por OCT, medidas objetivas de olfato e paladar, dor crônica e medidas subjetivas e eletrofisiológicas de propriocepção.

Objetivo específico 2 Desenvolver uma pontuação multidimensional usando características sensoriais e variáveis ​​​​clínicas e de estilo de vida para prever os diferentes tipos de demência (doença de Alzheimer, demência fronto-temporal e demência vascular) em diferentes estágios (comprometimento cognitivo leve e cognição normal).

Objetivo específico 3 Criar um mapa conectômico das características morfológicas e dinâmicas da ressonância magnética dos casos de demência e suas relações com características sensoriais, descrevendo as diferenças de padrões em relação aos controles normais de cognição.

Objetivo do projeto experimental 1

População do estudo:

Este estudo longitudinal será conduzido usando um desenho de caso-controle aninhado transversal multicêntrico usando dados do projeto Casa della Salute em Castellana Grotte e do Centro de Neuro-reabilitação Clínica do ICS Maugeri - Pavia.

Os casos de comprometimento cognitivo serão selecionados no ICS Maugeri - Pavia, Unidade de Neurorreabilitação, e no Ambulatório Neuropsicológico da Casa della Salute - ASLBA. O grupo de controle cognitivo normal será derivado dos dados secundários do SALUS na linha de base do Estudo da Apúlia. SALUS é um estudo em curso, iniciado em 2012, sobre uma população representativa de idosos residentes em Castellana Grotte (região de Puglia, sul de Itália). O desenho do estudo e o método de coleta de dados são descritos em detalhes em outro lugar (Sardone et al. 2021). A amostra incluiu 2.038 participantes de idosos (65+) residentes em Castellana Grotte na linha de base (2012 a 2014). Desta amostra serão derivadas duas subamostras: uma dos sujeitos cognitivamente normais e outra com comprometimento cognitivo leve de acordo com os critérios de inclusão/exclusão.

Casos: Os casos incluídos estarão em dois estágios diferentes de comprometimento cognitivo: MCI e demência.

Os critérios de inclusão para o grupo de casos de MCI serão: 1) ter pelo menos 65 anos de idade no momento da inscrição: 2) ter um MCI (Avaliação Cognitiva de Montreal, teste MOCA, entre 15,5-26) 3) ter um exame completo das avaliações clínica, neuropsicológica e sensorial. Os critérios de exclusão para o grupo caso serão 1) não ter capacidade mental para expressar consentimento no acompanhamento; 2) desenvolveram doenças malignas graves ou foram submetidos a terapias importantes que podem causar perda da função sensorial ou declínio cognitivo; 3) ser diagnosticado com depressão. O número total de casos de MCI será de 45.

Os critérios de inclusão para o grupo de casos de demência serão: 1) ter pelo menos 65 anos de idade no momento da inscrição: 2) ter comprometimento cognitivo leve a moderado (Avaliação Cognitiva de Montreal, teste MOCA, abaixo de 15,5) ter um exame completo das avaliações clínica, neuropsicológica e sensorial. Os critérios de exclusão para o grupo caso serão 1) não ter capacidade mental para expressar consentimento no acompanhamento; 2) desenvolveram doenças malignas graves ou foram submetidos a terapias importantes que podem causar perda da função sensorial ou comprometimento cognitivo; 3) ser diagnosticado com depressão. O número total de casos de demência será de 22 (entre todos os locais de estudo).

Coorte de controle: Os critérios de inclusão para o grupo de coorte de controle serão: 1) ter pelo menos 65 anos no momento da inscrição: 2) ter um exame completo das avaliações clínicas, neuropsicológicas e sensoriais 3) não ter problemas cognitivos imparidade (medida utilizando MOCA superior a 26). O número total de controles será de pelo menos 151 (considerando alocação 1:5).

Métodos: Os dados oftalmológicos, audiológicos, físicos, sensoriais (olfatórios e gustativos), de dor e cognitivos derivados do exame em cada momento de avaliação serão registrados por meio de um formulário de entrada de dados baseado em nuvem, associando cada medida e variável quantitativa a um código raiz para cada assunto examinado. Maiores detalhes estão na seção “Métodos de coleta de dados”.

Objetivo 2 do projeto experimental Todos os dados derivados do exame em cada momento de avaliação serão registrados usando um formulário de entrada de dados baseado em nuvem, associando cada medida e variável quantitativa a um código raiz para cada sujeito examinado. Os dados pessoais (ex. nome, idade, sexo, endereço) serão destacados dos dados clínicos por meio de uma matriz de subdivisão com código de tradução (desconhecido dos avaliadores) que vincula os dados mestre ao código do assunto.

Resultado: O declínio cognitivo será considerado o resultado primário, nomeadamente a transição para cada sujeito de MOCA 15,5-26 para uma pontuação MOCA inferior a 15,5. Além disso, uma redução de 10% na pontuação MOCA será considerada um resultado secundário do declínio cognitivo em todas as avaliações.

Pontuação Multissensorial: a pontuação será calculada usando diferentes abordagens para permitir diferentes combinações de análises de sensibilidade para selecionar a pontuação com o poder de previsão mais preciso.

A pontuação do fenótipo criará uma variável ordinal que acumula todas as deficiências globais em cada sentido (por exemplo, perda auditiva + perda de visão sim\não + hipogeusia + hiposmia) com uma variável de 0 a 4.

Pontuação Ponderada do Conjunto: Cada sentido será considerado uma categoria ponderada independente, dependendo do número de subdeficiências que constituem o sentido prejudicado. Por exemplo, a categoria de perda de visão será criada utilizando os pontos de corte para cada OCT – uma macrovariável prejudicada (abaixo do percentil 25) e o ponto de corte de baixa acuidade visual. Cada variável será implementada em um modelo de aprendizado de máquina Random Forest com o resultado primário como variável dependente. A classificação derivada (em termos de poder de previsão do declínio cognitivo) das variáveis ​​será usada para ponderar cada variável usando a classificação invertida como multiplicador para uma média ponderada usando o número total de deficiências como denominador. Pontuação Não Supervisionada: todas as variáveis ​​contínuas utilizadas para medir cada sentido (independentemente do lado prejudicado para ouvidos e olhos) serão implementadas em um algoritmo de rede neural autoencoder, capaz de reduzir a dimensionalidade das variáveis. Os codificadores criarão pequenos coeficientes (códigos) explicando a informação total derivada de variáveis ​​individuais. Os códigos serão usados ​​como preditores para cada sujeito em análises posteriores.

Covariáveis: diferentes covariáveis ​​serão usadas como confundidores da associação, particularmente tabagismo, exposição ocupacional e ambiental, escolaridade\status socioeconômico, atividade física e IMC.

Modelagem: Uma série de modelos proporcionais de Cox ajustados e outros modelos não paramétricos de eventos temporais serão executados para avaliar a associação entre as diferentes pontuações propostas e o declínio cognitivo. Além disso, a análise de sensibilidade será utilizada com diferentes métodos para determinar o modelo em termos de melhor ajuste e poder de predição. Devido ao pequeno número de observações nos modelos e considerando o elevado número de covariáveis, será dada especial atenção ao overfitting, incluindo modelos de regressão regularizados.

Objetivo do projeto experimental 3

Aquisição e processamento de ressonância magnética cerebral: uma subamostra dos participantes será submetida a uma ressonância magnética sem contraste em um scanner 3T. Os sujeitos selecionados já inscritos no estudo serão selecionados de acordo com os seguintes critérios:

n.5 com diagnóstico de alteração do processamento auditivo central n.5 com diagnóstico de alteração do processamento auditivo central e comprometimento cognitivo (MOCA inferior a 17,5) n. 5 apenas com comprometimento cognitivo (MOCA inferior a 17,5) n. 15 audição normal e controles cognitivos O objetivo deste subestudo será a descrição das diferenças morfológicas entre os quatro pequenos grupos usando extração de recursos de aprendizado de máquina supervisionada e não supervisionada e métodos de aprendizagem estatística não paramétrica. As diferenças devem criar novos conhecimentos sobre as interações estruturais do cérebro entre as funções cognitivas e auditivas nos indivíduos mais velhos.

Os controles serão inscritos todos entre os controles do centro de Bari, e os casos entre Bari e Pavia, conforme amostragem de conveniência até atingir o objetivo de inscrição.

O protocolo de ressonância magnética incluirá uma sequência ponderada em T1, uma sequência ponderada por densidade de prótons, uma sequência de recuperação de inversão atenuada por fluido (FLAIR) e uma sequência de eco gradiente ponderada em T2¿. Para todas as sequências, a espessura do corte será de 1,6 mm (preenchido com zeros até 0,8 mm), exceto para a sequência FLAIR, para a qual será de 2,5 mm. Um método automatizado de classificação de tecido cerebral, baseado em um algoritmo classificador k-vizinho mais próximo, será usado para quantificar o seguinte: volume intracraniano total (ICV), volume cerebral total, volume de substância cinzenta (GM), substância branca (WM) volume e volume do líquido cefalorraquidiano (em mm3).

A morfometria baseada em voxel (VBM) será realizada de acordo com um protocolo VBM otimizado. A biblioteca de software FMRIB (FSL) será usada para processamento de dados VBM, e todos os mapas de densidade GM e WM serão registrados de forma não linear no modelo padrão ICBM MNI152 GM e WM (Montreal Neurological Institute) com 1 mm × 1 mm × 1 resolução de voxel em mm. Posteriormente, a modulação espacial e o procedimento de suavização com um núcleo gaussiano isotrópico de 3 mm (FWHM 8 mm) serão aplicados a todas as imagens (Ikram et al. 2015).

Métodos de coleta de dados Os dados pessoais (ex. nome, idade, sexo, endereço) serão destacados dos dados clínicos por meio de uma matriz de subdivisão com um código de tradução (desconhecido dos avaliadores) que vincula os dados mestres ao código da disciplina. O grupo de investigação do POLIBA irá conceber, desenvolver e implementar um sistema interactivo global, incluindo interfaces para extracção de dados, algoritmos de inteligência artificial (IA) para análise de dados, interfaces de utilizador para visualização de dados e interacção para os dados acima mencionados. A POLIBA adoptará uma abordagem de Design Centrado no Ser Humano [ISO9241-210], envolvendo assim activamente os restantes parceiros nas actividades iterativas de análise de requisitos e concepção de protótipos de sistemas de complexidade incremental. O POLIBA estudará também algoritmos de recomendação para composição de dados, compatíveis com a privacidade, de fontes heterogéneas e algoritmos de IA para análise de dados. O POLIBA identificará características de visualização baseadas em mecanismos sensoriais/perceptivos que permitam uma visualização, apresentação e interacção mais eficazes.

Avaliação laboratorial: Amostras de sangue serão coletadas de todos os participantes e analisadas quanto a biomarcadores inflamatórios e metabólicos.

Avaliação física e cognitiva: Os sujeitos serão submetidos a um exame físico por um médico que documentará todas as informações anamnésicas pertinentes sobre deficiência sensorial e saúde geral, particularmente no ambiente ocupacional ou iatrogênico (por exemplo, exposição a substâncias ototóxicas, radiação óptica e/ou ionizante ) e estilo de vida (por exemplo, estado nutricional, tabagismo, escolaridade). Serão adotados actígrafos para coletar dados sobre atividade física e qualidade do sono. O desempenho físico será avaliado com tecnologias de movimento. Além disso, serão coletados dados sobre status socioeconômico e transtornos mentais e de humor. O teste MOCA será utilizado para determinar o nível cognitivo dos sujeitos durante a mesma sessão. A Escala de Depressão Geriátrica de 30 itens (GDS-30) será usada para identificar indivíduos com depressão.

Avaliação da dor: exame físico realizado por um especialista em dor e um especialista em medicina física e reabilitação que avaliará a causa, a gravidade e a natureza da dor e seus efeitos nas funções diárias e na qualidade de vida. A intensidade da dor será avaliada de acordo com a NRS (Escala de Avaliação Numérica) de 11 pontos. O questionário Brief Pain Inventory (BPI) será submetido aos pacientes. A qualidade de vida será avaliada pelo questionário SF-36. Os limiares de dor também serão avaliados em todos os indivíduos por Teste Sensorial Quantitativo (QST).

Avaliação da perda auditiva: exame otoscópico e timpanométrico para verificar condições da orelha média. A audiometria tonal liminar será usada para avaliar PARA periférica em um estúdio à prova de som com fones de ouvido especializados. O Speech Discrimination Score (SDS) será definido como a porcentagem de reconhecimento de uma lista de 10 palavras italianas foneticamente balanceadas em um nível de sensação de 30 dB acima do limiar PTA para cada orelha. O teste de Identificação de Sentenças Sintéticas com Mensagem Competitiva Ipsilateral (SSI-ICM), que mede o processamento dicótico auditivo central, será utilizado para identificar TPAC relacionado à idade.

Avaliação ocular: Cada participante será submetido a um exame oftalmológico básico: 1) Refração manual e avaliação da melhor acuidade visual corrigida (BCVA) de cada olho; 2) pressão intraocular e biomicroscopia com lâmpada de fenda; 3) A tomografia de coerência óptica da retina com angiografia (OCT-A) será digitalizada após a dilatação da pupila.

Avaliação do paladar e do olfato: A função olfativa será avaliada por meio da bateria “Sniffin' Sticks”. Serão fornecidas canetas individuais aos participantes, que serão então solicitados a categorizar e descrever os cheiros usando quatro descrições distintas para cada célula. Os quatro sabores básicos (doce, salgado, amargo e azedo) serão testados quanto à função gustativa com tiras gustativas em concentrações acima do limite (Burghart GmbH, Wedel, Alemanha).

Plano estatístico O tamanho da amostra foi calculado numa lógica caso-controle: considerando a prevalência da deficiência sensorial menos comum (perda auditiva relacionada à idade) de 18% e um odds ratio (OR) de 2,1 para a probabilidade de observar comprometimento cognitivo em sujeitos com perda auditiva relacionada à idade com nível de confiança de 95% e poder desejado de 80%, com base em nosso estudo anterior (Sardone et al. 2020), o tamanho da amostra será de 22 casos de comprometimento cognitivo e 45 comprometimento cognitivo leve para os casos e pelo menos 151 indivíduos para a coorte de controle.

Os pacientes serão inscritos de acordo com uma amostragem não probabilística de conveniência com um acúmulo alvo de 218 pacientes, incluídos e subdivididos de acordo com os critérios de inclusão/exclusão descritos acima. Dado o desenho de pesquisa caso-controle do estudo, toda a amostra será observada transversalmente para todas as características incluídas no modelo. Para cumprir a proporção de toda a amostra que é representativa (15%) da população idosa de uma região italiana, aumentaremos os controlos para pelo menos 2 vezes o número de casos (n = 151), combinados com os casos utilizando o número mais próximo técnica do vizinho para idade, sexo e educação.

Engenharia de recursos:

Todos os dados serão registrados por meio de formulários de entrada baseados em nuvem que poderão ser utilizados por todos os usuários participantes do projeto de pesquisa nos diversos centros participantes. Os dados serão interligados por meio de conectores diretamente ao equipamento de medição sensorial e integrarão imagens de OCT e MRI com tecnologia DICOM. Após a coleta, serão feitas medições da completude das variáveis ​​coletadas. Caso falte uma variável em até 30% de todo o conjunto de dados, a Equação da Cadeia de Imputação Múltipla será operada acima de 30% e as variáveis ​​serão excluídas da análise. Cada variável que contribuirá para a criação do escore será escalonada de forma a normalizar sua distribuição e tornar comparáveis ​​suas magnitudes. Esta etapa é crítica no tratamento de grandes quantidades de variáveis ​​no mesmo modelo, especialmente se forem de fontes diferentes. As imagens cerebrais serão pós-processadas e analisadas na fase de análise, e serão incluídas no banco de dados somente após uma verificação precisa de qualidade.

Análise estatística

A amostra será dividida em casos (dois estágios diferentes de comprometimento cognitivo: DCL e demência) e controles (nenhuma das condições). As distribuições normais das variáveis ​​quantitativas serão testadas pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. Portanto, as diferenças clínicas e funcionais serão descritas para os dois grupos em termos de frequência e associações entre os grupos para todas as variáveis ​​​​e características registradas durante o estudo. As distribuições normais das variáveis ​​quantitativas serão testadas por meio do teste de Kolmogorov¿Smirnov. Os dados serão relatados como média±desvio padrão (M±DP) para medidas contínuas e frequência e porcentagens (%) para todas as variáveis ​​categóricas. Para focar nas diferenças práticas entre os grupos, em termos de tamanho do efeito (ES) em vez de valores de p, não será utilizada uma abordagem estatística baseada no teste de significância de hipótese nula (NHST). Portanto, as diferenças de ES entre variáveis ​​contínuas serão calculadas usando a diferença d de Cohen entre médias, o g de Hedge quando a suposição de uma variância semelhante for violada, e seus ES usando os intervalos de confiança. Seus intervalos de confiança (IC) de 95% serão calculados para avaliar diferenças essenciais na magnitude da associação. Um algoritmo de aprendizado de máquina conjunto para seleção de recursos será adotado para classificar o poder preditivo de cada covariável derivado da análise de amostra biológica usando uma classificação de valores de Shapley. Métodos estatísticos e de aprendizado de máquina:

Para selecionar as variáveis ​​será utilizado um modelo de aprendizado de máquina: o Random Forest (RF). O RF é um modelo de conjunto que usa bagging como método de conjunto e uma árvore de decisão como modelo individual. Este método é capaz tanto de selecionar as variáveis ​​quanto de classificá-las em termos de poder de predição e é mais capaz de classificar o resultado selecionado. Cada sentido será considerado uma categoria independente ponderada dependendo do número de subdeficiências que constituem o sentido prejudicado. Por exemplo, a categoria de perda de visão será criada utilizando os limites para cada OCT – uma macrovariável prejudicada (abaixo do percentil 75). Cada variável será implementada em uma Floresta Aleatória com o declínio cognitivo como variável dependente. A classificação derivada (em termos de poder de previsão do declínio cognitivo) das variáveis ​​será usada para ponderar cada variável usando a classificação invertida como multiplicador para uma média ponderada usando o número total de deficiências como denominador. O modelo conjunto será selecionado porque a combinação de modelos individuais tende a ser mais flexível (menos viés) e menos sensível aos dados (menos variância).

Além disso, para comparar a associação com o desfecho, serão executados diferentes modelos múltiplos lineares e/ou logísticos (ou outros modelos não paramétricos, dependendo das variáveis) para avaliar a associação entre os diferentes níveis dos escores propostos e o comprometimento cognitivo. . Além disso, a análise de sensibilidade será utilizada com outros métodos para determinar o modelo em termos de melhor ajuste e poder de predição. Diferentes covariáveis ​​serão usadas como confundidores da associação, particularmente tabagismo, exposição ocupacional e ambiental, educação/status socioeconômico, atividade física e IMC. Considerando o elevado número de covariáveis, será dada especial atenção ao overfitting, incluindo uma abordagem de regressão regularizada utilizando diferentes meta-aprendizes de regressão de penalidade para encontrar o melhor termo de penalidade para cada modelo (Mahani e Sharabiani, n.d.).