転移性黒色腫患者に対する CRISPR PD1 編集腫瘍浸潤リンパ球を用いた T 細胞療法 (CRISPR-TIL)

包含基準:

1. 組織学的に手術不能または転移性黒色腫と確認された（ステージ IIIc または IV）。
2. 抗PD-1チェックポイント阻害による標準治療、または前述の抗CTLA-4チェックポイント阻害との併用による標準治療後の進行性疾患。
3. 年齢: インフォームドコンセントへの署名時点で 18 ～ 75 歳。
4. ECOG パフォーマンス ステータス ≤1 (付録 2)。
5. 腫瘍切除に適しており、TIL 製造のための外科的切除に利用可能な病変 (> 1 cm3) が少なくとも 1 つあります。 (研究デザインのステップ 1 で説明したように、この研究への登録前に転移切除術によって TIL がすでに利用可能である場合を除く)
6. RECIST 1.1 基準に準拠した少なくとも 1 つの測定可能なパラメーター (切除対象の病変を除く)。
7. TTE または MUGA による LVEF ≧ 50% が文書化された LVEF 評価。

8. 以下を含む十分な臓器機能:

   • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.500 /μl
   • 白血球数 ≥ 正常下限値
   • 血小板 ≥ 100,000 /μl および <700,000 /μl
   • ヘモグロビン ≥ 6.0 mmol/l
   • eGFR > 70
   • S-ビリルビンが正常上限値の1.5倍以下（例外：肝転移のある被験者が2.5×ULN以下）
   • ASAT/ALAT ≤ 2.5 倍の正常上限 (例外: 肝転移のある被験者 ≤ 5.0 × ULN)
   • アルカリホスファターゼ ≤ 正常上限の 5 倍
   • 乳酸脱水素酵素 ≤ 正常上限の 5 倍
   • 十分な凝固: APPT<40 および INR<1.5
9. 口頭および書面による研究情報を受け取った後の署名済みの同意書
10. 計画された管理に参加する意欲があり、毒性を扱うことができる。

11. 対象者は、ブリッジ療法が実施されない限り、腫瘍切除後の次の治療法として CRISPR-TIL を受けなければなりません。

    • ブリッジ療法は推奨されません。 しかしながら、治験責任医師の意見において、被験者が腫瘍切除後直ちに治療を必要としている場合、被験者は、被験者がTIL注入製品の製造を待っている期間、ブリッジ療法を受けることができる。 ブリッジング療法は、対象が腫瘍切除前に受けていた療法の継続である場合もあれば、新しい療法である場合もあります。
    • このブリッジ療法の後、被験者は必須の休薬期間（除外基準 1 に記載）を遵守し、CRISPR-TIL を受ける前に測定可能な疾患を継続しなければなりません。

12. 年齢と生殖状態:

    • 妊娠の可能性のある女性（WOCBP）は、尿または血清の妊娠検査が陰性でなければならず、かつ化学療法の初回投与から少なくとも12年間は効果的な避妊方法を使用することに同意しなければなりません。また、WOCBは卵子提供、保管、卵子提供を控えることにも同意しなければなりません。またはこれらの同じ期間に銀行取引を行ってください。 以下は安全な避妊方法と考えられています。

      • ホルモン抗受胎薬（経口避妊薬、スパイラル、ゲスターゲンを含むデポ注射、皮下移植、ホルモン膣リング、経皮デポパッチ）
      • 子宮内器具
      • 外科的滅菌
      • 男性パートナーの不妊手術（手術後に精子が存在しないことを確認する）
      • 閉経期（12か月以上）
    • 男性被験者は、外科的に不妊であるか、二重障壁避妊法を使用するか、化学療法の初回投与時からその後6か月間WOCBPによる性行為を控えることに同意する必要があります。 男性被験者は、精子の提供、保管、銀行取引を控えることにも同意する必要があります。

除外基準:

1. 被験者は腫瘍切除（TR）またはリンパ球除去化学療法（LDC）の前に以下の療法/処置を受けている、または受ける予定である：

   • 細胞傷害性化学療法: TR および LDC の前に 3 週間の休薬期間。
   • 低分子/TKI: TR および LDC の前に 1 週​​間のウォッシュアウト期間。
   • 免疫療法（モノクローナルAB療法、CPI、生物学的製剤）：TRおよびLDCの2週間前
   • 組み込みベクターを使用した遺伝子治療を含む、以前の T 細胞治療。
   • 10 mg を超えるプレドニゾン相当量のコルチコステロイドまたはその他の免疫抑制療法。 TRとLDCの2週間前。 注: 局所ステロイドの使用は除外されません。
   • 治験治療：TR および LDC の前に 4 週間または 5 半減期のいずれか短い方。
   • 骨髄の 25% 以上を含む骨盤および/または複数の骨への放射線照射: TR および LDC の 4 週間前。
   • 全脳放射線療法または脳定位放射線手術：TR および LDC の 4 週間前。
   • 標的病変への放射線療法: TIL 注入の 3 か月前。 放射線療法後に明らかな進行を示す病変は、標的病変とみなされる場合があります。
2. 過去の悪性腫瘍の病歴。 別の悪性腫瘍の治療を受けた患者は、治療後少なくとも 2 年間病気の兆候がなければ参加できます。 治癒治療を受けた上皮内乳管癌（DCISまたはLCIS）乳癌を患っており、ホルモン療法を受けている被験者は許容されます。 切除可能な皮膚の扁平上皮癌または基底細胞癌は許容されます。
3. 転移性の眼/粘膜または他の非皮膚黒色腫を有する患者。 不明の原発性黒色腫が対象となります。
4. 以前の抗がん剤治療による毒性は、登録前にグレード 1 またはベースライン以下に解決されていなければなりません (臨床的に重大ではない毒性、例: 脱毛症、白斑を除く)。 グレード２の毒性を有し、安定または不可逆的であるとみなされる被験者（末梢神経障害など）を登録することができる。
5. 2 つ以上の CNS 転移がある患者、または症候性の直径 1 cm を超える CNS 病変がある患者、または MRI スキャンで周囲に重大な浮腫が見られる患者は、治療を受け、臨床的または放射線学的 CNS の進行がないことが証明されるまでは対象外となります。少なくとも2ヶ月間。

6. 以下の患者は、高用量のインターロイキン 2 の投与を受けることができないため除外されます (付録 5 を参照)。

   • 冠動脈血行再建術の病歴
   • 臨床的に重大な心房および/または心室不整脈（心房細動、心室頻拍、2時または3時心臓ブロックを含むがこれらに限定されない）を有する患者において、LVEFが45％未満であると記録されている
   • 以下の患者の FEV-1 予測値が 60% 以下であることが文書化されている。 長期にわたる喫煙歴 (20 パック年を超える)、肺に大きな腫瘍量がある、または呼吸困難の症状がある。
7. 活性薬剤の1つまたは賦形剤の1つ以上に対する既知の過敏症。
8. 重度の喘息/COLD、重大な心疾患、制御が不十分なインスリン依存性糖尿病などの重度の病状。
9. クレアチニンクリアランス (eGFR) < 70 ml/分*。
10. HIV、肝炎、梅毒などの急性/慢性感染症。
11. 重度のアレルギーまたは以前のアナフィラキシー反応。

12. まだ解決していない活動性の自己免疫疾患または免疫介在性疾患。 以下に該当する被験者が対象となります。

    • ステロイドを使用せずにグレード1以下に回復した免疫療法に続発する免疫介在性AE。
    • 補充療法で安定している甲状腺機能低下症、I型糖尿病、副腎機能不全、または下垂体機能不全。
    • 喘息、白斑、乾癬、アトピー性皮膚炎など、全身的な免疫抑制を必要とせずに十分にコントロールされている疾患。
    • 10 mg/日を超えるプレドニゾンまたは他のコルチコステロイド剤の同等の用量を必要としない他の安定した免疫状態は、スポンサーの同意があれば許容される場合があります。
13. 妊娠中の女性と授乳中の女性。

14. 研究実施者によってプロトコル要件に完全に準拠する可能性が低いと判断された被験者。

    • 選択されたケースでは、eGFR < 70 ml/min の患者を減量した化学療法の使用に含めることを決定できます。