Thérapie par cellules T avec des lymphocytes infiltrant la tumeur édités par CRISPR PD1 pour les patients atteints de mélanome métastatique (CRISPR-TIL)

Critères d'intégration :

1. Mélanome inopérable ou métastatique confirmé histologiquement (stade IIIc ou IV).
2. Maladie évolutive après un traitement standard avec une inhibition du point de contrôle anti-PD-1 ou une combinaison de ce qui précède avec une inhibition du point de contrôle anti-CTLA-4.
3. Âge : 18 - 75 ans au moment du consentement éclairé signé.
4. Statut de performance ECOG ≤ 1 (Annexe 2).
5. Est apte à la résection tumorale et présente au moins une lésion (> 1 cm3) disponible pour une résection chirurgicale pour la fabrication de TIL. (À moins que les TIL soient déjà disponibles via métastasectomie avant l'inscription à cette étude, comme décrit à la première étape de la conception de l'étude)
6. Au moins un paramètre mesurable conformément aux critères RECIST 1.1 (à l'exclusion de la lésion à réséquer).
7. Évaluation de la FEVG avec une FEVG documentée ≥ 50 % par TTE ou MUGA.

8. Fonctionnement suffisant des organes, notamment :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,500 /μl
   • Nombre de leucocytes ≥ limite normale inférieure
   • Plaquettes ≥ 100.000 /μl et <700.000 /μl
   • Hémoglobine ≥ 6,0 mmol/l
   • DFGe > 70
   • S-bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure normale (exception : sujets présentant des métastases hépatiques ≤ 2,5 × LSN)
   • ASAT/ALAT ≤ 2,5 fois la limite supérieure normale (exception : sujets présentant des métastases hépatiques ≤ 5,0 × LSN)
   • Phosphatase alcaline ≤ 5 fois la limite supérieure normale
   • Lactate déshydrogénase ≤ 5 fois la limite supérieure normale
   • Coagulation suffisante : APPT<40 et INR<1,5
9. Déclaration de consentement signée après avoir reçu des informations orales et écrites sur l'étude
10. Volonté de participer aux contrôles prévus et capable de gérer les toxicités.

11. Le sujet doit recevoir CRISPR-TIL comme prochain traitement après la résection de la tumeur, à moins qu'une thérapie de transition ne soit administrée :

    • La thérapie de transition est déconseillée. Cependant, si de l'avis de l'enquêteur, le sujet nécessite un traitement immédiat après la résection de la tumeur, le sujet peut recevoir une thérapie de transition pendant la période pendant laquelle le sujet attend la fabrication du produit de perfusion TIL. La thérapie de transition peut être une continuation de la thérapie que le sujet recevait avant la résection tumorale ou peut être une nouvelle thérapie.
    • Suite à cette thérapie de transition, le sujet doit respecter les périodes de sevrage obligatoires (décrites dans le critère d'exclusion 1) et doit continuer à avoir une maladie mesurable avant de recevoir CRISPR-TIL.

12. Âge et statut reproductif :

    • Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif ET doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace dès la première dose de chimiothérapie pendant au moins 12 ans. WOCB doit également accepter de s'abstenir de donner, de conserver, d'ovules. ou bancaires pendant ces mêmes périodes. Les méthodes de contraception suivantes sont considérées comme sûres :

      • Anticonception hormonale (pilule contraceptive, spirale, injection retard de gestagène, implantation sous-cutanée, anneau vaginal hormonal et patch transdermique dépôt)
      • Dispositif intra-utérin
      • Stérilisation chirurgicale
      • Stérilisation chirurgicale du partenaire masculin avec vérification de l'absence de sperme après l'intervention
      • Ménopause (pendant plus de 12 mois)
    • Les sujets masculins doivent être chirurgicalement stériles ou accepter d'utiliser une méthode de contraception à double barrière ou s'abstenir de toute activité sexuelle avec un WOCBP dès la première dose de chimiothérapie et pendant 6 mois par la suite. Les sujets masculins doivent également accepter de s'abstenir de tout don, stockage ou mise en banque de sperme.

Critères d'exclusion :

1. Le sujet a reçu ou prévoit de recevoir le traitement/traitement suivant avant la résection tumorale (TR) ou la chimiothérapie lymphodéplétive (LDC) :

   • Chimiothérapie cytotoxique : Période de sevrage 3 semaines avant TR et LDC.
   • Petites molécules/ITK : période de sevrage 1 semaine avant TR et LDC.
   • Immunothérapie (traitement AB monoclonal, CPI et produits biologiques) : 2 semaines avant TR et LDC
   • Thérapie antérieure par lymphocytes T, y compris la thérapie génique utilisant un vecteur intégrateur.
   • Corticostéroïdes à dose équivalente > 10 mg de prednisone ou tout autre traitement immunosuppresseur. 2 semaines avant TR et LDC. Remarque : L'utilisation de stéroïdes topiques n'est pas une exclusion.
   • Traitement expérimental : 4 semaines ou 5 demi-vies, selon la période la plus courte avant TR et LDC.
   • Radiothérapie du bassin et/ou de plusieurs os contenant ≥ 25 % de moelle osseuse : 4 semaines avant TR et LDC.
   • Radiothérapie du cerveau entier ou radiochirurgie stéréotaxique cérébrale : 4 semaines avant TR et LDC.
   • Radiothérapie des lésions cibles : 3 mois avant la perfusion de TIL. Une lésion présentant une progression sans équivoque après radiothérapie peut être considérée comme une lésion cible.
2. Une histoire de tumeurs malignes antérieures. Les patients traités pour une autre tumeur maligne peuvent participer s'ils ne présentent aucun signe de maladie pendant au moins 2 ans après le traitement. Sujets atteints d'un carcinome canalaire in situ (CCIS ou LCIS) traité curativement un cancer du sein pour lequel ils prennent un traitement hormonal est acceptable. Un carcinome épidermoïde ou basocellulaire résécable de la peau est acceptable.
3. Patients présentant un mélanome métastatique oculaire/muqueux ou autre mélanome non cutané. Le mélanome primitif inconnu est éligible.
4. La toxicité d'un traitement anticancéreux antérieur doit avoir été résolue à un grade ≤ 1 ou à la ligne de base avant l'inscription (sauf pour les toxicités non cliniquement significatives, par exemple l'alopécie, le vitiligo). Sujets présentant des toxicités de grade 2 jugées stables ou irréversibles (par exemple, neuropathie périphérique) peuvent être inscrits.
5. Les patients qui ont plus de 2 métastases du SNC ou qui présentent une lésion du SNC symptomatique, supérieure à 1 cm de diamètre, ou qui présentent un œdème environnant important à l'IRM ne seront pas éligibles tant qu'ils n'auront pas été traités et n'auront démontré aucune progression clinique ou radiologique du SNC. pendant au moins 2 mois.

6. Les patients suivants seront exclus en raison de leur incapacité à recevoir de l'interleukine-2 à forte dose (voir annexe 5) :

   • Antécédents de revascularisation coronarienne
   • FEVG documentée inférieure à 45 % chez les patients présentant des arythmies auriculaires et/ou ventriculaires cliniquement significatives, y compris, sans toutefois s'y limiter, une fibrillation auriculaire, une tachycardie ventriculaire, un bloc cardiaque 2o ou 3o
   • VEMS documenté inférieur ou égal à 60 % de la valeur prédite pour les patients présentant : des antécédents prolongés de tabagisme (plus de 20 paquets-années), une charge tumorale importante dans les poumons ou des symptômes de détresse respiratoire.
7. Hypersensibilité connue à l'un des médicaments actifs ou à un ou plusieurs des excipients.
8. Conditions médicales graves, telles qu'un asthme/rhume sévère, une maladie cardiaque importante et un diabète sucré insulino-dépendant mal régulé, entre autres.
9. Clairance de la créatinine (DFGe) < 70 ml/min*.
10. Infection aiguë/chronique par le VIH, l'hépatite et la syphilis, entre autres.
11. Allergies sévères ou réactions anaphylactiques antérieures.

12. Maladie active auto-immune ou à médiation immunitaire qui n’est pas encore résolue. Les sujets présentant les éléments suivants seront éligibles :

    • EI à médiation immunitaire secondaires à l'immunothérapie qui se sont résolus à un grade ≤ 1 sans stéroïdes ;
    • Hypothyroïdie, diabète de type I, insuffisance surrénalienne ou insuffisance hypophysaire stables sous traitement substitutif ;
    • Troubles tels que l'asthme, le vitiligo, le psoriasis ou la dermatite atopique qui sont bien contrôlés sans nécessiter une immunosuppression systémique ;
    • D'autres conditions immunitaires stables qui ne nécessitent pas de prednisone supérieure à 10 mg/jour ou leur dose équivalente pour d'autres agents corticostéroïdes peuvent être acceptables avec l'accord du promoteur.
13. Femmes enceintes et femmes allaitantes.

14. Sujets jugés peu susceptibles de se conformer pleinement aux exigences du protocole par l'investigateur de l'étude.

    • Dans certains cas, il peut être décidé d'inclure un patient avec un DFGe < 70 ml/min avec l'utilisation d'une dose réduite de chimiothérapie.