T-celleterapi med CRISPR PD1-redigerte tumorinfiltrerende lymfocytter for pasienter med metastatisk melanom (CRISPR-TIL)

Inkluderingskriterier:

1. Histologisk bekreftet inoperabelt eller metastatisk melanom (stadium IIIc eller IV).
2. Progressiv sykdom etter standardbehandling med anti-PD-1 sjekkpunkthemming eller kombinasjon av ovennevnte med anti-CTLA-4 sjekkpunkthemming.
3. Alder: 18 - 75 år på tidspunktet for underskrevet informert samtykke.
4. ECOG-ytelsesstatus på ≤1 (vedlegg 2).
5. Er egnet for tumorreseksjon og har minst én lesjon (> 1 cm3) tilgjengelig for kirurgisk reseksjon for fremstilling av TIL. (Med mindre TIL-er allerede er tilgjengelige gjennom metastasektomi før påmelding til denne studien, som beskrevet i trinn én under studiedesign)
6. Minst én målbar parameter i henhold til RECIST 1.1-kriterier (ekskludert lesjonen som skal resekteres).
7. LVEF-vurdering med dokumentert LVEF ≥50 % av enten TTE eller MUGA.

8. Tilstrekkelig organfunksjon, inkludert:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1.500 /μl
   • Leukocyttantall ≥ nedre normalgrense
   • Blodplater ≥ 100.000 /μl og <700.000 /μl
   • Hemoglobin ≥ 6,0 mmol/l
   • eGFR > 70
   • S-bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (unntak: forsøkspersoner med levermetastaser ≤ 2,5 × ULN)
   • ASAT/ALAT ≤ 2,5 ganger øvre normalgrense (unntak: forsøkspersoner med levermetastaser ≤ 5,0 × ULN)
   • Alkalisk fosfatase ≤ 5 ganger øvre normalgrense
   • Laktatdehydrogenase ≤ 5 ganger øvre normalgrense
   • Tilstrekkelig koagulasjon: APPT<40 og INR<1,5
9. Signert samtykkeerklæring etter å ha mottatt muntlig og skriftlig studieinformasjon
10. Vilje til å delta i de planlagte kontrollene og i stand til å håndtere toksisiteter.

11. Pasienten må få CRISPR-TIL som neste behandling etter tumorreseksjon med mindre brobehandling gis:

    • Broterapi frarådes. Imidlertid, hvis forsøkspersonen etter etterforskerens oppfatning trenger umiddelbar behandling etter tumorreseksjon, kan forsøkspersonen få brobehandling i perioden pasienten venter på produksjon av TIL-infusjonsprodukt. Bridging terapi kan være en fortsettelse av terapien pasienten fikk før tumorreseksjon eller kan være en ny terapi.
    • Etter denne brobehandlingen må pasienten overholde de obligatoriske utvaskingsperiodene (beskrevet i eksklusjonskriterium 1) og må fortsette å ha målbar sykdom før de får CRISPR-TIL.

12. Alder og reproduktiv status:

    • Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest OG må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode som starter ved første dose av kjemoterapi i minst 12. WOCB må også godta å avstå fra eggdonasjon, lagring, eller banktjenester i de samme tidsperioder. Følgende regnes som sikre prevensjonsmetoder:

      • Hormonell anticonception (p-piller, spiral, depotinjeksjon med gestagen, subdermal implantasjon, hormonell vaginal ring og transdermal depotplaster)
      • Intrauterin enhet
      • Kirurgisk sterilisering
      • Kirurgisk sterilisering av mannlig partner med verifisering av ingen sæd etter prosedyren
      • Menopause (i mer enn 12 måneder)
    • Mannlige forsøkspersoner må være kirurgisk sterile eller samtykke i å bruke en dobbelbarriere prevensjonsmetode eller avstå fra seksuell aktivitet med en WOCBP som starter ved første dose av kjemoterapi og i 6 måneder etterpå. Mannlige forsøkspersoner må også godta å avstå fra sæddonasjon, lagring eller banktjenester.

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøkspersonen har mottatt eller planlegger å motta følgende terapi/behandling før tumorreseksjon (TR) eller lymfodepletterende kjemoterapi (LDC):

   • Cytotoksisk kjemoterapi: Utvaskingsperiode 3 uker før TR og LDC.
   • Små molekyler/TKI: Utvaskingsperiode 1 uke før TR og LDC.
   • Immunterapi (monoklonal AB-terapi, CPI og biologiske legemidler): 2 uker før TR og LDC
   • Tidligere T-celleterapi, inkludert genterapi ved bruk av en integrerende vektor.
   • Kortikosteroider i doseekvivalenter > 10 mg prednison eller annen immunsuppressiv behandling. 2 uker før TR og LDC. Merk: Bruk av aktuelle steroider er ikke en eksklusjon.
   • Utredningsbehandling: 4 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest før TR og LDC.
   • Stråling til bekkenet og/eller flere bein som inneholder ≥ 25 % av benmargen: 4 uker før TR og LDC.
   • Helhjernestrålebehandling eller stereotaktisk hjernekirurgi: 4 uker før TR og LDC.
   • Strålebehandling til mållesjonene: 3 måneder før TIL-infusjon. En lesjon med entydig progresjon etter strålebehandling kan betraktes som en mållesjon.
2. En historie med tidligere maligniteter. Pasienter som behandles for annen malignitet kan delta dersom de er uten tegn på sykdom i minimum 2 år etter behandling. Personer med kurativt behandlet duktalt karsinom in situ (DCIS eller LCIS) brystkreft som de tar hormonbehandling er akseptable. Resektabelt plateepitel- eller basalcellekarsinom i huden er akseptabelt.
3. Pasienter med metastatisk okulært/mukosalt eller annet ikke-kutant melanom. Ukjent primært melanom er kvalifisert.
4. Toksisitet fra tidligere anti-kreftbehandling må ha gått ned til ≤ grad 1 eller baseline før registrering (bortsett fra ikke-klinisk signifikante toksisiteter, f.eks. alopecia, vitiligo). Personer med grad 2-toksisitet som anses som stabile eller irreversible (f.eks. perifer nevropati) kan registreres.
5. Pasienter som har mer enn 2 CNS-metastaser eller som har en CNS-lesjon som er symptomatisk, større enn 1 cm i diameter, eller viser betydelig omkringliggende ødem på MR-skanning, vil ikke være kvalifisert før de har blitt behandlet og ikke vist noen klinisk eller radiologisk CNS-progresjon i minst 2 måneder.

6. Følgende pasienter vil bli ekskludert på grunn av manglende evne til å få høydose interleukin-2 (se vedlegg 5):

   • Historie om koronar revaskularisering
   • Dokumentert LVEF på mindre enn 45 % hos pasienter med klinisk signifikante atrielle og/eller ventrikulære arytmier inkludert, men ikke begrenset til, atrieflimmer, ventrikkeltakykardi, 2o eller 3o hjerteblokk
   • Dokumentert FEV-1 mindre enn eller lik 60 % predikert verdi for pasienter med: En langvarig historie med sigarettrøyking (mer enn 20 pakkeår), stor svulstbelastning i lungene eller Symptomer på pustebesvær.
7. Kjent overfølsomhet overfor ett av de aktive legemidlene eller ett eller flere av hjelpestoffene.
8. Alvorlige medisinske tilstander, som alvorlig astma/KOL, betydelig hjertesykdom og dårlig regulert insulinavhengig diabetes mellitus blant andre.
9. Kreatininclearance (eGFR) < 70 ml/min*.
10. Akutt/kronisk infeksjon med blant annet HIV, hepatitt og syfilis.
11. Alvorlige allergier eller tidligere anafylaktiske reaksjoner.

12. Aktiv autoimmun eller immun-mediert sykdom som ennå ikke har forsvunnet. Emner med følgende vil være kvalifisert:

    • Immunmedierte bivirkninger sekundært til immunterapi som har gått over til ≤ grad 1 uten steroider;
    • Hypotyreose, type I diabetes, binyrebarksvikt eller hypofysesvikt som er stabile ved erstatningsbehandling;
    • Lidelser som astma, vitiligo, psoriasis eller atopisk dermatitt som er godt kontrollert uten å kreve systemisk immunsuppresjon;
    • Andre stabile immuntilstander som ikke krever høyere prednison enn 10 mg/dag eller tilsvarende dose for andre kortikosteroidmidler kan være akseptable med sponsorens samtykke.
13. Gravide kvinner og kvinner som ammer.

14. Forsøkspersoner som vurderes usannsynlig fullt ut vil overholde protokollkravene av studieutforskeren.

    • I utvalgte tilfeller kan det besluttes å inkludere en pasient med eGFR < 70 ml/min med bruk av redusert dose kjemoterapi.