Т-клеточная терапия с использованием CRISPR PD1-редактированного опухолевого инфильтрирующего лимфоцита у пациентов с метастатической меланомой (CRISPR-TIL)

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденная неоперабельная или метастатическая меланома (стадия IIIc или IV).
2. Прогрессирование заболевания после стандартного лечения с ингибированием контрольной точки анти-PD-1 или сочетанием вышеупомянутого с ингибированием контрольной точки анти-CTLA-4.
3. Возраст: 18–75 лет на момент подписания информированного согласия.
4. Статус работоспособности ECOG ≤1 (Приложение 2).
5. Пригоден для резекции опухоли и имеет по крайней мере одно образование (> 1 см3), доступное для хирургической резекции для производства TIL. (Если только TIL уже не доступны посредством метастазэктомии до включения в это исследование, как описано на первом этапе плана исследования)
6. По крайней мере, один измеримый параметр в соответствии с критериями RECIST 1.1 (за исключением очага поражения, подлежащего резекции).
7. Оценка ФВ ЛЖ при подтвержденной ФВ ЛЖ ≥50% с помощью TTE или MUGA.

8. Достаточная функция органов, в том числе:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,500/мкл
   • Количество лейкоцитов ≥ нижней границы нормы
   • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл и <700 000 /мкл
   • Гемоглобин ≥ 6,0 ммоль/л
   • рСКФ > 70
   • S-билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (исключение: субъекты с метастазами в печень ≤ 2,5 × ВГН)
   • ASAT/ALAT ≤ 2,5 раза выше верхней границы нормы (исключение: субъекты с метастазами в печень ≤ 5,0 × ULN)
   • Щелочная фосфатаза ≤ 5 раз выше нормы
   • Лактатдегидрогеназа ≤ 5 раз превышает верхний предел нормы
   • Достаточная коагуляция: АППТ<40 и МНО<1,5.
9. Подписанное заявление о согласии после получения устной и письменной информации об исследовании.
10. Готовность участвовать в плановых проверках и способность справляться с токсичностью.

11. Субъект должен получить CRISPR-TIL в качестве следующей терапии после резекции опухоли, если не назначается переходная терапия:

    • Переходная терапия не рекомендуется. Однако, если, по мнению исследователя, субъекту требуется немедленная терапия после резекции опухоли, субъект может получать промежуточную терапию в течение периода, в течение которого субъект ожидает изготовления продукта для инфузии TIL. Переходная терапия может быть продолжением терапии, которую субъект получал до резекции опухоли, или может представлять собой новую терапию.
    • После этой промежуточной терапии субъект должен соблюдать обязательные периоды отмывания (описанные в критерии исключения 1) и должен продолжать иметь измеримое заболевание до получения CRISPR-TIL.

12. Возраст и репродуктивный статус:

    • Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке крови И должны согласиться использовать эффективный метод контрацепции, начиная с первой дозы химиотерапии, в течение как минимум 12 лет. WOCB также должна согласиться воздерживаться от донорства, хранения, или банковское дело в те же периоды времени. Безопасными методами контрацепции считаются:

      • Гормональные антизачаточные (противозачаточные таблетки, спираль, депо-инъекция с гестагеном, подкожная имплантация, гормональное вагинальное кольцо, трансдермальный депо-пластырь)
      • Внутриматочная спираль
      • Хирургическая стерилизация
      • Хирургическая стерилизация партнера-мужчины с проверкой отсутствия спермы после процедуры
      • Менопауза (более 12 месяцев)
    • Субъекты мужского пола должны быть хирургически стерильны или согласны использовать метод двойной барьерной контрацепции или воздерживаться от сексуальной активности с помощью WOCBP, начиная с первой дозы химиотерапии и в течение 6 месяцев после этого. Субъекты мужского пола также должны согласиться воздерживаться от донорства, хранения или хранения спермы.

Критерии исключения:

1. Субъект получил или планирует получить следующую терапию/лечение перед резекцией опухоли (TR) или лимфодеплементирующей химиотерапией (LDC):

   • Цитотоксическая химиотерапия: период отмывания за 3 недели до TR и LDC.
   • Малые молекулы/ИТК: период отмывания 1 неделя перед TR и LDC.
   • Иммунная терапия (моноклональные АБ, CPI и биологические препараты): за 2 недели до TR и LDC.
   • Предыдущая Т-клеточная терапия, включая генную терапию с использованием интегрирующего вектора.
   • Кортикостероиды в эквивалентной дозе > 10 мг преднизолона или любая другая иммуносупрессивная терапия. За 2 недели до TR и LDC. Примечание. Использование местных стероидов не является исключением.
   • Исследуемое лечение: 4 недели или 5 периодов полураспада, в зависимости от того, что короче, до TR и LDC.
   • Облучение таза и/или нескольких костей, содержащих ≥ 25% костного мозга: за 4 недели до TR и LDC.
   • Лучевая терапия всего мозга или стереотаксическая радиохирургия головного мозга: за 4 недели до TR и LDC.
   • Лучевая терапия целевых поражений: за 3 месяца до инфузии TIL. Поражение с явным прогрессированием после лучевой терапии можно считать целевым поражением.
2. История предшествующих злокачественных новообразований. Пациенты, получавшие лечение по поводу другого злокачественного новообразования, могут участвовать в исследовании, если у них нет признаков заболевания в течение как минимум 2 лет после лечения. Субъекты с протоковой карциномой in situ (DCIS или LCIS), подвергшейся радикальному лечению, могут принимать гормональную терапию. Допускается резектабельный плоскоклеточный или базальноклеточный рак кожи.
3. Пациенты с метастатической меланомой глаз/слизистых оболочек или другой некожной меланомой. Неизвестная первичная меланома соответствует критериям.
4. Перед включением в исследование токсичность от предыдущей противораковой терапии должна была достичь уровня ≤ 1 или исходного уровня (за исключением доклинически значимых проявлений токсичности, например, алопеции, витилиго). В исследование могут быть включены субъекты с токсичностью 2 степени, которые считаются стабильными или необратимыми (например, периферическая нейропатия).
5. Пациенты, имеющие более 2 метастазов в ЦНС или имеющие симптоматическое поражение ЦНС диаметром более 1 см или обнаруживающие значительный окружающий отек при МРТ, не будут участвовать в программе до тех пор, пока они не пройдут лечение и не будет продемонстрировано отсутствие клинического или радиологического прогрессирования ЦНС. минимум на 2 месяца.

6. Следующие пациенты будут исключены из-за невозможности получения высоких доз интерлейкина-2 (см. приложение 5):

   • История коронарной реваскуляризации
   • Документально подтвержденная ФВЛЖ менее 45% у пациентов с клинически значимыми предсердными и/или желудочковыми аритмиями, включая, помимо прочего, фибрилляцию предсердий, желудочковую тахикардию, 20 или 30 блокаду сердца.
   • Документально подтвержденное значение ОФВ-1, меньшее или равное 60% прогнозируемого значения, для пациентов с: длительным курением сигарет в анамнезе (более 20 пачка лет), большой опухолевой нагрузкой в ​​легких или симптомами респираторного дистресс-синдрома.
7. Известная гиперчувствительность к одному из активных препаратов или одному или нескольким вспомогательным веществам.
8. Тяжелые заболевания, такие как тяжелая астма/ХОЛД, серьезные сердечно-сосудистые заболевания и плохо регулируемый инсулинозависимый сахарный диабет, среди других.
9. Клиренс креатинина (рСКФ) < 70 мл/мин*.
10. Острая/хроническая инфекция ВИЧ, гепатитом и сифилисом среди других.
11. Тяжелая аллергия или предыдущие анафилактические реакции.

12. Активное аутоиммунное или иммуноопосредованное заболевание, которое еще не разрешилось. Иметь право на участие будут субъекты со следующими характеристиками:

    • Иммуноопосредованные НЯ, вторичные по отношению к иммунотерапии, которые разрешились до степени ≤ 1 без стероидов;
    • Гипотиреоз, диабет I типа, недостаточность надпочечников или гипофиза, стабильные на фоне заместительной терапии;
    • Такие заболевания, как астма, витилиго, псориаз или атопический дерматит, которые хорошо контролируются и не требуют системной иммуносупрессии;
    • Другие стабильные иммунные состояния, при которых не требуется преднизон более 10 мг/день или эквивалентная доза для других кортикостероидных препаратов, могут быть приемлемыми с согласия Спонсора.
13. Беременные женщины и женщины, кормящие грудью.

14. Субъекты, по мнению исследователя, маловероятно будут полностью соблюдать требования протокола.

    • В отдельных случаях может быть решено включить пациента с рСКФ < 70 мл/мин с использованием сниженной дозы химиотерапии.