Terapia limfocytami T za pomocą limfocytów naciekających guza z redakcją CRISPR PD1 u pacjentów z czerniakiem z przerzutami (CRISPR-TIL)

Kryteria włączenia:

1. Histologicznie potwierdzony czerniak nieoperacyjny lub z przerzutami (stadium IIIc lub IV).
2. Postępująca choroba po standardowym leczeniu z hamowaniem punktu kontrolnego anty-PD-1 lub połączeniem powyższych z hamowaniem punktu kontrolnego anty-CTLA-4.
3. Wiek: 18 – 75 lat w chwili podpisania Świadoma zgoda.
4. Stan sprawności ECOG ≤1 (Załącznik 2).
5. Nadaje się do resekcji guza i posiada co najmniej jedną zmianę (> 1 cm3) dostępną do resekcji chirurgicznej w celu wytworzenia TIL. (chyba że TIL są już dostępne w drodze metastazektomii przed włączeniem do tego badania, jak opisano w pierwszym etapie projektowania badania)
6. Co najmniej jeden mierzalny parametr zgodny z kryteriami RECIST 1.1 (z wyłączeniem zmiany przeznaczonej do resekcji).
7. Ocena LVEF z udokumentowaną LVEF ≥50% metodą TTE lub MUGA.

8. Wystarczająca funkcja narządów, w tym:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,500 /μl
   • Liczba leukocytów ≥ dolna granica normy
   • Płytki krwi ≥ 100 000 /μl i <700 000 /µl
   • Hemoglobina ≥ 6,0 mmol/l
   • eGFR > 70
   • S-bilirubina ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (Wyjątek: pacjenci z przerzutami do wątroby ≤ 2,5 × GGN)
   • AspAT/ALAT ≤ 2,5-krotność górnej granicy normy (Wyjątek: pacjenci z przerzutami do wątroby ≤ 5,0 × GGN)
   • Fosfataza alkaliczna ≤ 5-krotność górnej granicy normy
   • Dehydrogenaza mleczanowa ≤ 5-krotność górnej granicy normy
   • Wystarczająca krzepliwość: APPT<40 i INR<1,5
9. Podpisane oświadczenie o zgodzie po otrzymaniu ustnych i pisemnych informacji o badaniu
10. Chęć udziału w planowanych kontrolach i umiejętność radzenia sobie z toksycznością.

11. Pacjent musi otrzymać CRISPR-TIL jako następną terapię po resekcji guza, chyba że zostanie zastosowana terapia pomostowa:

    • Terapia pomostowa jest odradzana. Jeżeli jednak w opinii Badacza pacjent wymaga natychmiastowego leczenia po resekcji guza, może otrzymać terapię pomostową przez okres, w którym oczekuje na wytworzenie produktu w postaci infuzji TIL. Terapia pomostowa może stanowić kontynuację terapii stosowanej przez pacjenta przed resekcją guza lub może stanowić nową terapię.
    • Po tej terapii pomostowej pacjent musi przestrzegać obowiązkowych okresów wymywania (opisanych w kryterium wykluczenia 1) i przed otrzymaniem CRISPR-TIL musi nadal występować mierzalna choroba.

12. Wiek i status reprodukcyjny:

    • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w moczu lub surowicy ORAZ muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki chemioterapii przez co najmniej 12 lat. WOCB musi również zgodzić się na powstrzymanie się od oddawania komórek jajowych, przechowywania ich, lub bankowości w tych samych okresach. Za bezpieczne metody antykoncepcji uważa się:

      • Hormonalne środki antykoncepcyjne (tabletki antykoncepcyjne, spirala, zastrzyk depot z gestagenem, implantacja podskórna, hormonalny pierścień dopochwowy i plaster depot przezskórny)
      • Urządzenie wewnątrzmaciczne
      • Sterylizacja chirurgiczna
      • Chirurgiczna sterylizacja partnera płci męskiej z weryfikacją braku plemników po zabiegu
      • Menopauza (trwająca dłużej niż 12 miesięcy)
    • Mężczyźni muszą zachować sterylność chirurgiczną lub zgodzić się na stosowanie metody antykoncepcji dwubarierowej lub powstrzymać się od aktywności seksualnej za pomocą WOCBP, począwszy od pierwszej dawki chemioterapii i przez 6 miesięcy później. Mężczyźni muszą również zgodzić się na powstrzymanie się od dawstwa, przechowywania lub przechowywania nasienia.

Kryteria wykluczenia:

1. Pacjent otrzymał lub planuje otrzymać następującą terapię/leczenie przed resekcją guza (TR) lub chemioterapią limfodeplecyjną (LDC):

   • Chemioterapia cytotoksyczna: Okres wymywania 3 tygodnie przed TR i LDC.
   • Małe cząsteczki/TKI: Okres wymywania 1 tydzień przed TR i LDC.
   • Immunoterapia (terapia monoklonalna AB, CPI i leki biologiczne): 2 tygodnie przed TR i LDC
   • Wcześniejsza terapia komórkami T, w tym terapia genowa przy użyciu wektora integrującego.
   • Kortykosteroidy w dawce równoważnej > 10 mg prednizonu lub jakakolwiek inna terapia immunosupresyjna. 2 tygodnie przed TR i LDC. Uwaga: stosowanie miejscowych sterydów nie jest wyjątkiem.
   • Leczenie badawcze: 4 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z nich jest krótszy przed TR i LDC.
   • Napromienianie miednicy i/lub wielu kości zawierających ≥ 25% szpiku kostnego: 4 tygodnie przed TR i LDC.
   • Radioterapia całego mózgu lub radiochirurgia stereotaktyczna mózgu: 4 tygodnie przed TR i LDC.
   • Radioterapia docelowych zmian chorobowych: 3 miesiące przed wlewem TIL. Zmiana wykazująca jednoznaczną progresję po radioterapii może być uznana za zmianę docelową.
2. Historia wcześniejszych nowotworów złośliwych. W badaniu mogą brać udział pacjenci leczeni z powodu innego nowotworu złośliwego, jeśli przez co najmniej 2 lata po leczeniu nie występują u nich objawy choroby. U pacjentek z wyleczalnie leczonym rakiem przewodowym in situ (DCIS lub LCIS) dopuszczalny jest rak piersi, w leczeniu którego przyjmują terapię hormonalną. Dopuszczalny jest resekcyjny rak płaskonabłonkowy lub podstawnokomórkowy skóry.
3. Pacjenci z przerzutowym czerniakiem do oczu/śluzówek lub innym czerniakiem innym niż skóra. Kwalifikuje się nieznany czerniak pierwotny.
4. Toksyczność wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej musi ustąpić do ≤ stopnia 1 lub wartości początkowej przed włączeniem do badania (z wyjątkiem nieklinicznie istotnych toksyczności, np. łysienia, bielactwa nabytego nabytego bielactwa). Do badania można włączyć pacjentów z toksycznością stopnia 2., którą uznaje się za stabilną lub nieodwracalną (np. z neuropatią obwodową).
5. Pacjenci, u których występują więcej niż 2 przerzuty do OUN lub jakiekolwiek objawowe uszkodzenie OUN o średnicy większej niż 1 cm lub wykazujące znaczny obrzęk otaczający w badaniu MRI, nie będą kwalifikować się do leczenia, dopóki nie zostaną poddani leczeniu i nie wykażą klinicznej ani radiologicznej progresji OUN przez co najmniej 2 miesiące.

6. Następujący pacjenci zostaną wykluczeni ze względu na niemożność otrzymania dużej dawki interleukiny-2 (patrz załącznik 5):

   • Historia rewaskularyzacji wieńcowej
   • Udokumentowana LVEF mniejsza niż 45% u pacjentów z klinicznie istotnymi arytmiami przedsionkowymi i/lub komorowymi, w tym między innymi migotaniem przedsionków, częstoskurczem komorowym, blokiem serca 2° lub 3°
   • Udokumentowana FEV-1 mniejsza lub równa 60% wartości przewidywanej u pacjentów z: Długotrwałym paleniem papierosów (ponad 20 paczkolat), dużym guzem w płucach lub objawami niewydolności oddechowej.
7. Znana nadwrażliwość na jeden z aktywnych leków lub jedną lub więcej substancji pomocniczych.
8. Ciężkie schorzenia, takie jak między innymi ciężka astma/przeziębienie, poważna choroba serca i słabo regulowana cukrzyca insulinozależna.
9. Klirens kreatyniny (eGFR) < 70 ml/min*.
10. Ostre/przewlekłe zakażenie, między innymi wirusem HIV, zapaleniem wątroby i kiłą.
11. Ciężkie alergie lub wcześniejsze reakcje anafilaktyczne.

12. Aktywna choroba autoimmunologiczna lub o podłożu immunologicznym, która nie została jeszcze wyleczona. Kwalifikują się następujące przedmioty:

    • AE o podłożu immunologicznym, wtórne do immunoterapii, które ustąpiły do ​​stopnia ≤ 1. bez stosowania steroidów;
    • Niedoczynność tarczycy, cukrzyca typu I, niewydolność nadnerczy lub przysadki mózgowej, które są stabilne podczas terapii zastępczej;
    • Zaburzenia takie jak astma, bielactwo nabyte, łuszczyca lub atopowe zapalenie skóry, które są dobrze kontrolowane i nie wymagają ogólnoustrojowej immunosupresji;
    • Inne stabilne schorzenia immunologiczne, które nie wymagają stosowania prednizonu w dawce większej niż 10 mg/dzień lub równoważnej dawki innych kortykosteroidów, mogą być akceptowane za zgodą Sponsora.
13. Kobiety w ciąży i kobiety karmiące piersią.

14. Badacz uznał, że uczestnicy badania nie spełniają w pełni wymogów protokołu.

    • W wybranych przypadkach można zdecydować się na włączenie pacjenta z eGFR < 70 ml/min do stosowania zmniejszonej dawki chemioterapii.