T-soluterapia CRISPR PD1:llä muokatuilla kasvaimella infiltroivilla lymfosyyteillä potilaille, joilla on metastaattinen melanooma (CRISPR-TIL)

Sisällön kriteerit:

1. Histologisesti varmistettu leikkauskelvoton tai metastaattinen melanooma (vaihe IIIc tai IV).
2. Progressiivinen sairaus tavanomaisen anti-PD-1-tarkistuspisteen eston tai edellä mainittujen yhdistelmän anti-CTLA-4-tarkistuspisteen eston jälkeen.
3. Ikä: 18 - 75 vuotta tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä.
4. ECOG-suorituskykytila ​​≤1 (Liite 2).
5. Soveltuu kasvaimen resektioon ja siinä on vähintään yksi leesio (> 1 cm3) käytettävissä kirurgiseen resektioon TIL:n valmistusta varten. (Elleivät TIL:t ole jo saatavilla metastasektomian kautta ennen tähän tutkimukseen ilmoittautumista, kuten tutkimuksen suunnittelun vaiheessa yksi on kuvattu)
6. Vähintään yksi mitattavissa oleva parametri RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti (pois lukien resekoitava vaurio).
7. LVEF-arviointi dokumentoidulla LVEF:llä ≥50 % joko TTE:llä tai MUGA:lla.

8. Riittävä elimen toiminta, mukaan lukien:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1.500 /μl
   • Leukosyyttien määrä ≥ normaalin alaraja
   • Verihiutaleet ≥ 100.000 /μl ja <700.000 /μl
   • Hemoglobiini ≥ 6,0 mmol/l
   • eGFR > 70
   • S-bilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (poikkeus: kohteet, joiden maksametastaasi on ≤ 2,5 × ULN)
   • ASAT/ALAT ≤ 2,5 kertaa normaalin yläraja (poikkeus: Kohteet, joiden maksametastaasi on ≤ 5,0 × ULN)
   • Alkalinen fosfataasi ≤ 5 kertaa normaalin yläraja
   • Laktaattidehydrogenaasi ≤ 5 kertaa normaalin yläraja
   • Riittävä koagulaatio: APPT<40 ja INR<1,5
9. Allekirjoitettu suostumuslausunto saatuaan suulliset ja kirjalliset tutkimustiedot
10. Halu osallistua suunniteltuihin valvontatoimiin ja kyky käsitellä myrkyllisyyttä.

11. Potilaan on saatava CRISPR-TIL seuraavana hoitona kasvaimen resektion jälkeen, ellei siltahoitoa anneta:

    • Siltaterapiaa ei suositella. Jos tutkija kuitenkin katsoo, että kohde tarvitsee välitöntä hoitoa kasvaimen resektion jälkeen, potilas voi saada siltahoitoa sen ajanjakson ajan, jonka aikana kohde odottaa TIL-infuusiotuotteen valmistusta. Siltahoito voi olla jatkoa hoidolle, jota kohde sai ennen tuumorin resektiota, tai se voi olla uusi hoito.
    • Tämän siltahoidon jälkeen potilaan on noudatettava pakollisia huuhtoutumisaikoja (kuvattu poissulkemiskriteerissä 1) ja hänellä on edelleen oltava mitattavissa oleva sairaus ennen CRISPR-TILin saamista.

12. Ikä ja lisääntymistila:

    • Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti, JA heidän on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää ensimmäisestä kemoterapiaannoksesta alkaen vähintään 12 vuoden ajan. WOCB:n on myös suostuttava pidättymään munasolujen luovuttamisesta, varastoinnista, tai pankkitoimintaa samoina ajanjaksoina. Seuraavia pidetään turvallisina ehkäisymenetelminä:

      • Hormonaaliset ehkäisytabletit (ehkäisytabletit, spiraali, depot-injektio gestageenilla, ihonalainen implantaatio, hormonaalinen emätinrengas ja transdermaalinen depotlaastari)
      • Kohdunsisäinen laite
      • Kirurginen sterilointi
      • Mieskumppanin kirurginen sterilointi, jossa varmistetaan siittiöiden puuttuminen toimenpiteen jälkeen
      • Vaihdevuodet (yli 12 kuukautta)
    • Miesten on oltava kirurgisesti steriilejä tai suostuttava käyttämään kaksoisesteehkäisymenetelmää tai pidättäytymään seksuaalisesta aktiivisuudesta WOCBP:n kanssa alkaen ensimmäisestä kemoterapiaannoksesta ja 6 kuukauden ajan sen jälkeen. Miesten on myös suostuttava pidättymään siittiöiden luovuttamisesta, varastoinnista tai pankkisiirrosta.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilas on saanut tai aikoo saada seuraavan hoidon/hoidon ennen kasvaimen resektiota (TR) tai lymfodepletoivaa kemoterapiaa (LDC):

   • Sytotoksinen kemoterapia: Huuhtelujakso 3 viikkoa ennen TR:tä ja LDC:tä.
   • Pienet molekyylit/TKI: Huuhtelujakso 1 viikko ennen TR:tä ja LDC:tä.
   • Immuunihoito (monoklonaalinen AB-hoito, CPI ja biologiset lääkkeet): 2 viikkoa ennen TR:tä ja LDC:tä
   • Aikaisempi T-soluterapia, mukaan lukien geeniterapia käyttämällä integroivaa vektoria.
   • Kortikosteroidit annoksilla, jotka vastaavat > 10 mg prednisonia tai mikä tahansa muu immunosuppressiivinen hoito. 2 viikkoa ennen TR:tä ja LDC:tä. Huomautus: Paikallisten steroidien käyttö ei ole poissulkeminen.
   • Tutkimushoito: 4 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi ennen TR:tä ja LDC:tä.
   • Säteily lantioon ja/tai useisiin luihin, jotka sisältävät ≥ 25 % luuydintä: 4 viikkoa ennen TR:tä ja LDC:tä.
   • Koko aivojen sädehoito tai aivojen stereotaktinen radiokirurgia: 4 viikkoa ennen TR:tä ja LDC:tä.
   • Sädehoito kohdevaurioihin: 3 kuukautta ennen TIL-infuusiota. Leesio, joka etenee yksiselitteisesti sädehoidon jälkeen, voidaan katsoa kohdevaurioksi.
2. Aiempien pahanlaatuisten kasvainten historia. Potilaat, joita hoidetaan muun pahanlaatuisen kasvaimen vuoksi, voivat osallistua, jos heillä ei ole taudin merkkejä vähintään 2 vuoden ajan hoidon jälkeen. Potilaat, joilla on parantavasti hoidettu ductal carcinoma in situ (DCIS tai LCIS) rintasyöpä, johon he saavat hormonihoitoa, hyväksytään. Resekoitava ihon levyepiteeli- tai tyvisolusyöpä hyväksytään.
3. Potilaat, joilla on metastaattinen silmän/limakalvon tai muu ei-kutaaninen melanooma. Tuntematon primaarinen melanooma on kelvollinen.
4. Aiemman syövän vastaisen hoidon toksisuuden on täytynyt hävitä ≤ asteeseen 1 tai lähtötasoon ennen osallistumista (lukuun ottamatta ei-kliinisesti merkittäviä toksisuuksia, kuten hiustenlähtö, vitiligo). Koehenkilöt, joilla on asteen 2 toksisuus ja joita pidetään stabiileina tai peruuttamattomina (esim. perifeerinen neuropatia), voidaan ottaa mukaan.
5. Potilaat, joilla on enemmän kuin 2 keskushermoston etäpesäkkeitä tai joilla on keskushermoston leesio, joka on oireellinen, halkaisijaltaan suurempi kuin 1 cm tai jolla on merkittävää ympäröivää turvotusta magneettikuvauksessa, eivät ole kelvollisia, ennen kuin heidät on hoidettu ja joilla ei ole osoitettu kliinistä tai radiologista keskushermoston etenemistä. vähintään 2 kuukauden ajan.

6. Seuraavat potilaat suljetaan pois, koska he eivät voi saada suuria annoksia interleukiini-2:ta (katso liite 5):

   • Sepelvaltimon revaskularisaatiohistoria
   • Dokumentoitu LVEF alle 45 % potilailla, joilla on kliinisesti merkittäviä eteis- ja/tai kammion rytmihäiriöitä mukaan lukien eteisvärinä, kammiotakykardia, 2o tai 3o-sydänkatkos, mutta ei niihin rajoittuen.
   • Dokumentoitu FEV-1:n ennustettu arvo on pienempi tai yhtä suuri kuin 60 % potilailla, joilla on pitkäaikainen tupakointi (yli 20 pakkausvuotta), suuri kasvainmäärä keuhkoissa tai hengitysvaikeuden oireita.
7. Tunnettu yliherkkyys jollekin vaikuttavalle lääkkeelle tai yhdelle tai useammalle apuaineelle.
8. Vaikeat sairaudet, kuten vaikea astma/kylmäsairaus, merkittävä sydänsairaus ja huonosti säädelty insuliinista riippuvainen diabetes mellitus.
9. Kreatiniinipuhdistuma (eGFR) < 70 ml/min*.
10. Akuutti/krooninen HIV-infektio, hepatiitti ja kuppa mm.
11. Vaikeat allergiat tai aiemmat anafylaktiset reaktiot.

12. Aktiivinen autoimmuunisairaus tai immuunivälitteinen sairaus, joka ei ole vielä parantunut. Aiheet, joilla on seuraavat asiat, ovat kelvollisia:

    • Immuunivälitteiset haitat, jotka johtuvat immunoterapiasta ja jotka ovat hävinneet ≤ asteeseen 1 ilman steroideja;
    • Kilpirauhasen vajaatoiminta, tyypin I diabetes, lisämunuaisten vajaatoiminta tai aivolisäkkeen vajaatoiminta, jotka ovat vakaat korvaushoidossa;
    • häiriöt, kuten astma, vitiligo, psoriaasi tai atooppinen ihottuma, jotka ovat hyvin hallinnassa ilman systeemistä immunosuppressiota;
    • Muut vakaat immuunitilat, jotka eivät vaadi yli 10 mg/vrk prednisonia tai sitä vastaavaa annosta muille kortikosteroidiaineille, voivat olla hyväksyttäviä sponsorin suostumuksella.
13. Raskaana olevat ja imettävät naiset.

14. Koehenkilöt, jotka tutkimustutkijan mielestä eivät todennäköisesti täyttäisi täysin protokollan vaatimuksia.

    • Valituissa tapauksissa voidaan päättää ottaa mukaan potilas, jonka eGFR on < 70 ml/min, käyttämällä pienennettyä kemoterapiaannosta.