T-celtherapie met CRISPR PD1-bewerkte tumor-infiltrerende lymfocyten voor patiënten met gemetastaseerd melanoom (CRISPR-TIL)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigd inoperabel of gemetastaseerd melanoom (stadium IIIc of IV).
2. Progressieve ziekte na standaardbehandeling met anti-PD-1 checkpoint-remming of combinatie van bovengenoemde met anti-CTLA-4 checkpoint-remming.
3. Leeftijd: 18 - 75 jaar op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
4. ECOG-prestatiestatus van ≤1 (bijlage 2).
5. Is geschikt voor tumorresectie en heeft minimaal één laesie (> 1 cm3) beschikbaar voor chirurgische resectie ten behoeve van de vervaardiging van TIL. (Tenzij TIL's al beschikbaar zijn via metastasectomie voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek, zoals beschreven in stap één onder onderzoeksontwerp)
6. Ten minste één meetbare parameter in overeenstemming met RECIST 1.1-criteria (exclusief de te reseceren laesie).
7. LVEF-beoordeling met gedocumenteerde LVEF ≥50% door TTE of MUGA.

8. Voldoende orgaanfunctie, waaronder:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500 /μl
   • Aantal leukocyten ≥ onderste normaalgrens
   • Bloedplaatjes ≥ 100.000 /μl en <700.000 /μl
   • Hemoglobine ≥ 6,0 mmol/l
   • eGFR > 70
   • S-bilirubine ≤ 1,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde (uitzondering: proefpersonen met levermetastasen ≤ 2,5 x ULN)
   • ASAT/ALAT ≤ 2,5 maal de bovengrens van de normaalwaarde (uitzondering: proefpersonen met levermetastasen ≤ 5,0 × ULN)
   • Alkalische fosfatase ≤ 5 maal de bovengrens van de normaalwaarde
   • Lactaatdehydrogenase ≤ 5 maal de bovengrens van de normaalwaarde
   • Voldoende stolling: APPT<40 en INR<1,5
9. Ondertekende toestemmingsverklaring na ontvangst van mondelinge en schriftelijke studie-informatie
10. Bereidheid om deel te nemen aan de geplande controles en in staat om met toxiciteiten om te gaan.

11. De proefpersoon moet CRISPR-TIL krijgen als de volgende therapie na tumorresectie, tenzij overbruggingstherapie wordt toegediend:

    • Overbruggingstherapie wordt afgeraden. Als de proefpersoon echter naar de mening van de onderzoeker onmiddellijke therapie nodig heeft na de tumorresectie, kan de proefpersoon overbruggingstherapie krijgen gedurende de periode waarin de proefpersoon wacht op de vervaardiging van het TIL-infusieproduct. Overbruggingstherapie kan een voortzetting zijn van de therapie die de patiënt vóór de tumorresectie kreeg, of kan een nieuwe therapie zijn.
    • Na deze overbruggingstherapie moet de patiënt zich houden aan de verplichte wash-outperioden (beschreven in uitsluitingscriterium 1) en moet hij meetbare ziekte blijven hebben voordat hij CRISPR-TIL krijgt.

12. Leeftijd en reproductieve status:

    • Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben EN moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, beginnend bij de eerste dosis chemotherapie, gedurende ten minste 12 jaar. WOCB moet er ook mee instemmen om af te zien van eiceldonatie, opslag, of bankieren tijdens dezelfde perioden. De volgende worden als veilige anticonceptiemethoden beschouwd:

      • Hormonale anticonceptie (anticonceptiepillen, spiraal, depotinjectie met gestagen, subdermale implantatie, hormonale vaginale ring en transdermale depotpleister)
      • Intra-uterien apparaat
      • Chirurgische sterilisatie
      • Chirurgische sterilisatie van de mannelijke partner met controle op het ontbreken van sperma na de procedure
      • Menopauze (langer dan 12 maanden)
    • Mannelijke proefpersonen moeten operatief steriel zijn of ermee instemmen een anticonceptiemethode met dubbele barrière te gebruiken of zich onthouden van seksuele activiteit met een WOCBP vanaf de eerste dosis chemotherapie en gedurende 6 maanden daarna. Mannelijke proefpersonen moeten er ook mee instemmen om zich te onthouden van spermadonatie, opslag of bankzaken.

Uitsluitingscriteria:

1. De proefpersoon heeft de volgende therapie/behandeling ontvangen of is van plan deze te krijgen voorafgaand aan tumorresectie (TR) of lymfodendepleterende chemotherapie (LDC):

   • Cytotoxische chemotherapie: wash-outperiode 3 weken vóór TR en LDC.
   • Kleine moleculen/TKI: uitwasperiode 1 week vóór TR en LDC.
   • Immuuntherapie (monoklonale AB-therapie, CPI en biologische geneesmiddelen): 2 weken vóór TR en LDC
   • Eerdere T-celtherapie, inclusief gentherapie met behulp van een integrerende vector.
   • Corticosteroïden in dosisequivalent > 10 mg prednison of een andere immunosuppressieve therapie. 2 weken vóór TR en LDC. Let op: Het gebruik van lokale steroïden is geen uitsluiting.
   • Onderzoeksbehandeling: 4 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke van de twee korter is, vóór TR en LDC.
   • Bestraling van het bekken en/of meerdere botten die ≥ 25% beenmerg bevatten: 4 weken vóór TR en LDC.
   • Radiotherapie van de hele hersenen of stereotactische radiochirurgie van de hersenen: 4 weken vóór TR en LDC.
   • Radiotherapie van de doellaesies: 3 maanden voorafgaand aan TIL-infusie. Een laesie met ondubbelzinnige progressie na radiotherapie kan als een doellaesie worden beschouwd.
2. Een geschiedenis van eerdere maligniteiten. Patiënten die voor een andere maligniteit worden behandeld, kunnen deelnemen als zij gedurende minimaal 2 jaar na de behandeling geen tekenen van ziekte vertonen. Patiënten met curatief behandelde ductaal carcinoom in situ (DCIS of LCIS) borstkanker waarvoor zij hormonale therapie krijgen, zijn aanvaardbaar. Reseceerbaar plaveiselcel- of basaalcelcarcinoom van de huid is aanvaardbaar.
3. Patiënten met gemetastaseerd oculair/mucosaal of ander niet-cutaan melanoom. Onbekend primair melanoom komt in aanmerking.
4. De toxiciteit als gevolg van eerdere antikankertherapie moet vóór deelname aan de behandeling zijn verdwenen tot ≤ graad 1 of baseline (behalve voor niet-klinisch significante toxiciteiten zoals alopecia, vitiligo). Proefpersonen met graad 2-toxiciteiten die als stabiel of onomkeerbaar worden beschouwd (bijv. perifere neuropathie) kunnen worden geïncludeerd.
5. Patiënten die meer dan twee CZS-metastasen hebben of die een CZS-laesie hebben die symptomatisch is, groter dan 1 cm in diameter, of die significant omringend oedeem vertonen op een MRI-scan, komen niet in aanmerking totdat ze zijn behandeld en er geen klinische of radiologische CZS-progressie is aangetoond. voor minimaal 2 maanden.

6. De volgende patiënten worden uitgesloten omdat zij geen hoge dosis interleukine-2 kunnen krijgen (zie bijlage 5):

   • Geschiedenis van coronaire revascularisatie
   • Gedocumenteerde LVEF van minder dan 45% bij patiënten met klinisch significante atriale en/of ventriculaire aritmieën, waaronder maar niet beperkt tot atriale fibrillatie, ventriculaire tachycardie, 2o of 3o hartblok
   • Gedocumenteerde FEV-1 minder dan of gelijk aan 60% van de voorspelde waarde voor patiënten met: Een langdurige geschiedenis van het roken van sigaretten (meer dan 20 pakjaren), grote tumorlast in de longen, of Symptomen van ademnood.
7. Bekende overgevoeligheid voor één van de actieve geneesmiddelen of één of meer van de hulpstoffen.
8. Ernstige medische aandoeningen, zoals ernstige astma/verkoudheid, ernstige hartziekten en slecht gereguleerde, insulineafhankelijke diabetes mellitus.
9. Creatinineklaring (eGFR) < 70 ml/min*.
10. Acute/chronische infectie met onder meer HIV, hepatitis en syfilis.
11. Ernstige allergieën of eerdere anafylactische reacties.

12. Actieve auto-immuunziekte of immuungemedieerde ziekte die nog niet is verdwenen. Onderwerpen met het volgende komen in aanmerking:

    • Immuungemedieerde bijwerkingen secundair aan immunotherapie die zonder steroïden zijn verdwenen tot ≤ graad 1;
    • Hypothyreoïdie, diabetes type I, bijnierinsufficiëntie of hypofyse-insufficiëntie die stabiel zijn bij vervangingstherapie;
    • Aandoeningen zoals astma, vitiligo, psoriasis of atopische dermatitis die goed onder controle zijn zonder dat systemische immunosuppressie nodig is;
    • Andere stabiele immuunaandoeningen waarvoor geen prednison van meer dan 10 mg/dag of de equivalente dosis daarvan voor andere corticosteroïden nodig is, kunnen met instemming van de sponsor aanvaardbaar zijn.
13. Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven.

14. Proefpersonen die door de onderzoeker waarschijnlijk niet volledig aan de protocolvereisten zullen voldoen.

    • In geselecteerde gevallen kan besloten worden om een ​​patiënt met een eGFR < 70 ml/min te includeren met een verlaagde dosis chemotherapie.