T-Zelltherapie mit CRISPR PD1-editierten tumorinfiltrierenden Lymphozyten für Patienten mit metastasiertem Melanom (CRISPR-TIL)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigtes inoperables oder metastasiertes Melanom (Stadium IIIc oder IV).
2. Fortschreitende Erkrankung nach Standardbehandlung mit Anti-PD-1-Checkpoint-Hemmung oder Kombination der oben genannten mit Anti-CTLA-4-Checkpoint-Hemmung.
3. Alter: 18 – 75 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
4. ECOG-Leistungsstatus von ≤1 (Anhang 2).
5. Ist für eine Tumorresektion geeignet und verfügt über mindestens eine Läsion (> 1 cm3), die für eine chirurgische Resektion zur Herstellung von TIL verfügbar ist. (Es sei denn, TILs sind bereits vor der Aufnahme in diese Studie durch Metastasektomie verfügbar, wie in Schritt eins unter Studiendesign beschrieben)
6. Mindestens ein messbarer Parameter gemäß den RECIST 1.1-Kriterien (mit Ausnahme der zu resezierenden Läsion).
7. LVEF-Bewertung mit dokumentiertem LVEF ≥50 % durch entweder TTE oder MUGA.

8. Ausreichende Organfunktion, einschließlich:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 /μl
   • Leukozytenzahl ≥ unterer Normalwert
   • Thrombozyten ≥ 100.000 /μl und <700.000 /μl
   • Hämoglobin ≥ 6,0 mmol/l
   • eGFR > 70
   • S-Bilirubin ≤ 1,5-facher oberer Normalwert (Ausnahme: Personen mit Lebermetastasen ≤ 2,5 × ULN)
   • ASAT/ALAT ≤ 2,5-faches oberes Normallimit (Ausnahme: Patienten mit Lebermetastasen ≤ 5,0 × ULN)
   • Alkalische Phosphatase ≤ 5-fache obere Normgrenze
   • Laktatdehydrogenase ≤ 5-fach der oberen Normgrenze
   • Ausreichende Gerinnung: APPT<40 und INR<1,5
9. Unterzeichnete Einverständniserklärung nach Erhalt mündlicher und schriftlicher Studieninformationen
10. Bereitschaft zur Teilnahme an den geplanten Kontrollen und Fähigkeit zum Umgang mit Toxizitäten.

11. Der Proband muss CRISPR-TIL als nächste Therapie nach der Tumorresektion erhalten, es sei denn, es wird eine Überbrückungstherapie verabreicht:

    • Von einer Überbrückungstherapie wird abgeraten. Wenn jedoch nach Ansicht des Prüfarztes der Patient nach der Tumorresektion eine sofortige Therapie benötigt, kann der Patient für den Zeitraum, in dem der Patient auf die Herstellung des TIL-Infusionsprodukts wartet, eine Überbrückungstherapie erhalten. Bei der Überbrückungstherapie kann es sich um eine Fortsetzung der Therapie handeln, die der Patient vor der Tumorresektion erhalten hat, oder um eine neue Therapie.
    • Nach dieser Überbrückungstherapie muss der Proband die obligatorischen Auswaschfristen (beschrieben in Ausschlusskriterium 1) einhalten und vor der Behandlung mit CRISPR-TIL weiterhin eine messbare Erkrankung haben.

12. Alter und Fortpflanzungsstatus:

    • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen einen negativen Urin- oder Serumschwangerschaftstest haben UND müssen zustimmen, ab der ersten Dosis der Chemotherapie mindestens 12 Jahre lang eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. WOCB muss außerdem zustimmen, auf Eizellenspende, -lagerung, oder Bankgeschäfte in denselben Zeiträumen. Als sichere Verhütungsmethoden gelten:

      • Hormonelle Antikonzeption (Antibabypille, Spirale, Depotinjektion mit Gestagen, subdermale Implantation, hormoneller Vaginalring und transdermales Depotpflaster)
      • Intrauterinpessar
      • Chirurgische Sterilisation
      • Chirurgische Sterilisation des männlichen Partners mit Überprüfung auf Spermienfreiheit nach dem Eingriff
      • Wechseljahre (länger als 12 Monate)
    • Männliche Probanden müssen chirurgisch steril sein oder einer Verhütungsmethode mit doppelter Barriere zustimmen oder auf sexuelle Aktivitäten mit einem WOCBP verzichten, beginnend mit der ersten Dosis der Chemotherapie und für 6 Monate danach. Männliche Probanden müssen außerdem zustimmen, auf Samenspenden, Samenspeicherung oder Bankgeschäfte zu verzichten.

Ausschlusskriterien:

1. Der Proband hat vor der Tumorresektion (TR) oder der lymphodepletierenden Chemotherapie (LDC) die folgende Therapie/Behandlung erhalten oder plant, diese zu erhalten:

   • Zytotoxische Chemotherapie: Auswaschphase 3 Wochen vor TR und LDC.
   • Kleine Moleküle/TKI: Auswaschphase 1 Woche vor TR und LDC.
   • Immuntherapie (monoklonale AB-Therapie, CPI und Biologika): 2 Wochen vor TR und LDC
   • Vorherige T-Zell-Therapie, einschließlich Gentherapie unter Verwendung eines integrierenden Vektors.
   • Kortikosteroide in einer Äquivalentdosis von > 10 mg Prednison oder eine andere immunsuppressive Therapie. 2 Wochen vor TR und LDC. Hinweis: Die Verwendung topischer Steroide ist kein Ausschluss.
   • Prüfbehandlung: 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor TR und LDC.
   • Bestrahlung des Beckens und/oder mehrerer Knochen mit ≥ 25 % Knochenmark: 4 Wochen vor TR und LDC.
   • Ganzhirn-Strahlentherapie oder stereotaktische Radiochirurgie des Gehirns: 4 Wochen vor TR und LDC.
   • Strahlentherapie der Zielläsionen: 3 Monate vor der TIL-Infusion. Eine Läsion mit eindeutigem Fortschreiten nach der Strahlentherapie kann als Zielläsion betrachtet werden.
2. Eine Vorgeschichte früherer bösartiger Erkrankungen. Patienten, die wegen einer anderen bösartigen Erkrankung behandelt werden, können teilnehmen, wenn sie nach der Behandlung mindestens 2 Jahre lang keine Anzeichen einer Erkrankung aufweisen. Patienten mit kurativ behandeltem Duktalkarzinom in situ (DCIS oder LCIS) Brustkrebs, für den sie eine Hormontherapie einnehmen, sind akzeptabel. Resektables Plattenepithelkarzinom oder Basalzellkarzinom der Haut ist akzeptabel.
3. Patienten mit metastasiertem Augen-/Schleimhaut- oder anderem nichtkutanen Melanom. Ein unbekanntes primäres Melanom ist förderfähig.
4. Die Toxizität einer früheren Krebstherapie muss vor der Aufnahme auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sein (mit Ausnahme nicht klinisch signifikanter Toxizitäten, z. B. Alopezie, Vitiligo). Probanden mit Toxizitäten Grad 2, die als stabil oder irreversibel gelten (z. B. periphere Neuropathie), können eingeschrieben werden.
5. Patienten mit mehr als 2 ZNS-Metastasen oder einer symptomatischen ZNS-Läsion mit einem Durchmesser von mehr als 1 cm oder mit deutlichen Ödemen in der Umgebung im MRT-Scan sind nicht teilnahmeberechtigt, bis sie behandelt wurden und keine klinische oder radiologische ZNS-Progression nachgewiesen wurde für mindestens 2 Monate.

6. Die folgenden Patienten werden aufgrund ihrer Unfähigkeit, hochdosiertes Interleukin-2 zu erhalten, ausgeschlossen (siehe Anhang 5):

   • Vorgeschichte einer koronaren Revaskularisation
   • Dokumentierte LVEF von weniger als 45 % bei Patienten mit klinisch signifikanten atrialen und/oder ventrikulären Arrhythmien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardie, 2o oder 3o Herzblock
   • Dokumentierter FEV-1 kleiner oder gleich 60 % des vorhergesagten Werts für Patienten mit: einer längeren Vorgeschichte des Zigarettenrauchens (mehr als 20 Packungsjahre), einer großen Tumorlast in der Lunge oder Symptomen von Atemnot.
7. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe oder einen oder mehrere der Hilfsstoffe.
8. Schwerwiegende Erkrankungen, wie unter anderem schweres Asthma/Erkältung, schwere Herzerkrankungen und schlecht regulierter insulinabhängiger Diabetes mellitus.
9. Kreatinin-Clearance (eGFR) < 70 ml/min*.
10. Akute/chronische Infektion unter anderem mit HIV, Hepatitis und Syphilis.
11. Schwere Allergien oder frühere anaphylaktische Reaktionen.

12. Aktive Autoimmunerkrankung oder immunvermittelte Erkrankung, die noch nicht abgeklungen ist. Teilnahmeberechtigt sind Fächer mit den folgenden Voraussetzungen:

    • Immunvermittelte Nebenwirkungen als Folge einer Immuntherapie, die ohne Steroide auf ≤ Grad 1 abgeklungen sind;
    • Hypothyreose, Typ-I-Diabetes, Nebenniereninsuffizienz oder Hypophyseninsuffizienz, die unter einer Ersatztherapie stabil sind;
    • Erkrankungen wie Asthma, Vitiligo, Psoriasis oder atopische Dermatitis, die gut kontrolliert werden können, ohne dass eine systemische Immunsuppression erforderlich ist;
    • Andere stabile Immunerkrankungen, die keine höhere Prednisondosis als 10 mg/Tag oder eine entsprechende Dosis für andere Kortikosteroide erfordern, können mit Zustimmung des Sponsors akzeptabel sein.
13. Schwangere und stillende Frauen.

14. Probanden, bei denen es unwahrscheinlich ist, dass sie die Protokollanforderungen vollständig erfüllen, so der Studienprüfer.

    • In ausgewählten Fällen kann entschieden werden, einen Patienten mit einer eGFR < 70 ml/min mit einer reduzierten Chemotherapiedosis einzubeziehen.