Terapie T-buněk s lymfocyty infiltrujícími nádory upravenými CRISPR PD1 pro pacienty s metastatickým melanomem (CRISPR-TIL)

Kritéria zahrnutí:

1. Histologicky potvrzený inoperabilní nebo metastatický melanom (stadium IIIc nebo IV).
2. Progresivní onemocnění po standardní léčbě inhibicí kontrolního bodu anti-PD-1 nebo kombinaci výše uvedeného s inhibicí kontrolního bodu anti-CTLA-4.
3. Věk: 18 - 75 let v době podpisu Informovaného souhlasu.
4. Stav výkonu ECOG ≤1 (příloha 2).
5. Je vhodný pro resekci tumoru a má k dispozici alespoň jednu lézi (> 1 cm3) pro chirurgickou resekci pro výrobu TIL. (Pokud TIL již nejsou dostupné prostřednictvím metastazektomie před zařazením do této studie, jak je popsáno v kroku jedna v rámci návrhu studie)
6. Alespoň jeden měřitelný parametr v souladu s kritérii RECIST 1.1 (s výjimkou léze, která má být resekována).
7. Hodnocení LVEF s dokumentovanou LVEF ≥50 % pomocí TTE nebo MUGA.

8. Dostatečná funkce orgánů, včetně:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500 /μl
   • Počet leukocytů ≥ dolní normální hranice
   • Krevní destičky ≥ 100 000 /μl a < 700 000 /μl
   • Hemoglobin ≥ 6,0 mmol/l
   • eGFR > 70
   • S-bilirubin ≤ 1,5násobek horní normální hranice (Výjimka: Subjekty s jaterními metastázami ≤ 2,5 × ULN)
   • AST/ALAT ≤ 2,5násobek horní normální hranice (Výjimka: Subjekty s jaterními metastázami ≤ 5,0 × ULN)
   • Alkalická fosfatáza ≤ 5násobek horní normální hranice
   • Laktátdehydrogenáza ≤ 5násobek horní normální hranice
   • Dostatečná koagulace: APPT<40 a INR<1,5
9. Podepsané prohlášení o souhlasu po obdržení ústních a písemných informací o studii
10. Ochota podílet se na plánovaných kontrolách a schopnost zvládnout toxicitu.

11. Subjekt musí dostat CRISPR-TIL jako další terapii po resekci nádoru, pokud není podávána překlenovací terapie:

    • Překlenovací terapie se nedoporučuje. Pokud však podle názoru zkoušejícího subjekt vyžaduje okamžitou terapii po resekci nádoru, může subjekt dostávat překlenovací terapii po dobu, během níž subjekt čeká na výrobu TIL-infuzního produktu. Překlenovací terapie může být pokračováním terapie, kterou subjekt dostával před resekcí nádoru, nebo může být novou terapií.
    • Po této překlenovací terapii musí subjekt dodržovat povinné vymývací období (popsané ve vylučovacím kritériu 1) a před podáním CRISPR-TIL musí pokračovat v měřitelném onemocnění.

12. Věk a reprodukční stav:

    • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru A musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce počínaje první dávkou chemoterapie po dobu nejméně 12. WOCB musí také souhlasit s tím, že se zdrží darování vajíček, skladování, nebo bankovnictví během stejných časových období. Za bezpečné metody antikoncepce jsou považovány následující:

      • Hormonální antikoncepce (antikoncepční pilulky, spirála, depotní injekce s gestagenem, subdermální implantace, hormonální vaginální kroužek a transdermální depotní náplast)
      • Nitroděložní tělísko
      • Chirurgická sterilizace
      • Chirurgická sterilizace mužského partnera s ověřením absence spermií po zákroku
      • menopauza (déle než 12 měsíců)
    • Muži musí být chirurgicky sterilní nebo musí souhlasit s použitím metody dvoubariérové ​​antikoncepce nebo se zdržet sexuální aktivity s WOCBP počínaje první dávkou chemoterapie a po dobu 6 měsíců poté. Muži také musí souhlasit s tím, že se zdrží dárcovství spermií, jejich skladování nebo bankovnictví.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt dostal nebo plánuje podstoupit následující terapii/léčbu před resekcí nádoru (TR) nebo lymfodepletující chemoterapií (LDC):

   • Cytotoxická chemoterapie: Vymývací období 3 týdny před TR a LDC.
   • Malé molekuly/TKI: Období vymývání 1 týden před TR a LDC.
   • Imunitní terapie (monoklonální AB terapie, CPI a biologické léky): 2 týdny před TR a LDC
   • Předchozí terapie T-buňkami, včetně genové terapie s použitím integračního vektoru.
   • Kortikosteroidy v dávkovém ekvivalentu > 10 mg prednisonu nebo jakákoli jiná imunosupresivní léčba. 2 týdny před TR a LDC. Poznámka: Použití topických steroidů není vyloučeno.
   • Vyšetřovací léčba: 4 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší před TR a LDC.
   • Záření do pánve a/nebo více kostí obsahujících ≥ 25 % kostní dřeně: 4 týdny před TR a LDC.
   • Radioterapie celého mozku nebo stereotaktická radiochirurgie mozku: 4 týdny před TR a LDC.
   • Radioterapie cílových lézí: 3 měsíce před infuzí TIL. Léze s jednoznačnou progresí po radioterapii může být považována za cílovou lézi.
2. Historie předchozích malignit. Pacienti léčení pro jinou malignitu se mohou zúčastnit, pokud jsou bez známek onemocnění minimálně 2 roky po léčbě. Subjekty s kurativně léčeným duktálním karcinomem in situ (DCIS nebo LCIS) karcinomem prsu, u kterého užívají hormonální terapii, jsou přijatelné. Přijatelný je resekabilní spinocelulární nebo bazaliom kůže.
3. Pacienti s metastatickým očním/slizničním nebo jiným nekutánním melanomem. Neznámý primární melanom je vhodný.
4. Toxicita z předchozí protinádorové terapie se musí před zařazením upravit na ≤ 1. stupeň nebo výchozí hodnotu (s výjimkou klinicky nevýznamných toxicit, např. alopecie, vitiligo). Mohou být zařazeni jedinci s toxicitou stupně 2, kteří jsou považováni za stabilní nebo ireverzibilní (např. periferní neuropatie).
5. Pacienti, kteří mají více než 2 metastázy CNS nebo kteří mají jakoukoli lézi CNS, která je symptomatická, větší než 1 cm v průměru nebo vykazují významný okolní edém na MRI, nebudou zahrnuti, dokud nebudou léčeni a neprokáže se žádná klinická nebo radiologická progrese CNS. po dobu minimálně 2 měsíců.

6. Následující pacienti budou vyloučeni z důvodu jejich neschopnosti přijímat vysoké dávky interleukinu-2 (viz příloha 5):

   • Koronární revaskularizace v anamnéze
   • Zdokumentovaná LVEF nižší než 45 % u pacientů s klinicky významnými síňovými a/nebo komorovými arytmiemi včetně, ale bez omezení na fibrilaci síní, komorovou tachykardii, 2o nebo 3o srdeční blok
   • Zdokumentovaná hodnota FEV-1 nižší nebo rovna 60 % předpokládané hodnoty pro pacienty s: Prodlouženou anamnézou kouření cigaret (více než 20 let v balení), velkou nádorovou zátěží v plicích nebo příznaky respirační tísně.
7. Známá přecitlivělost na jednu z účinných látek nebo na jednu či více pomocných látek.
8. Těžké zdravotní stavy, jako je mimo jiné těžké astma/NACLAMA, významné srdeční onemocnění a špatně regulovaný diabetes mellitus závislý na inzulínu.
9. Clearance kreatininu (eGFR) < 70 ml/min*.
10. Akutní/chronická infekce HIV, hepatitida a syfilis mimo jiné.
11. Těžké alergie nebo předchozí anafylaktické reakce.

12. Aktivní autoimunitní nebo imunitně zprostředkované onemocnění, které dosud nevyléčilo. Způsobilé budou předměty s následujícím:

    • Imunitně zprostředkované AE sekundární po imunoterapii, které vymizely na ≤ 1. stupeň bez steroidů;
    • Hypotyreóza, diabetes typu I, adrenální insuficience nebo hypofyzární insuficience, které jsou stabilní při substituční léčbě;
    • Poruchy, jako je astma, vitiligo, psoriáza nebo atopická dermatitida, které jsou dobře kontrolovány bez nutnosti systémové imunosuprese;
    • Jiné stabilní imunitní stavy, které nevyžadují prednison vyšší než 10 mg/den nebo jeho ekvivalentní dávku pro jiná kortikosteroidní činidla, mohou být přijatelné se souhlasem sponzora.
13. Těhotné ženy a kojící ženy.

14. Je pravděpodobné, že subjekty, které vyšetřovatel studie plně nesplňovaly požadavky protokolu, byly považovány za nepravděpodobné.

    • Ve vybraných případech lze rozhodnout o zařazení pacienta s eGFR < 70 ml/min s použitím redukované dávky chemoterapie.