Terapia con cellule T con linfociti infiltranti il ​​tumore modificati da CRISPR PD1 per pazienti con melanoma metastatico (CRISPR-TIL)

Criteri di inclusione:

1. Melanoma inoperabile o metastatico confermato istologicamente (stadio IIIc o IV).
2. Malattia progressiva dopo trattamento standard con inibizione del check-point anti-PD-1 o combinazione dei suddetti con inibizione del check-point anti-CTLA-4.
3. Età: 18 - 75 anni al momento del consenso informato firmato.
4. Performance status ECOG pari a ≤1 (appendice 2).
5. È idoneo alla resezione del tumore e ha almeno una lesione (> 1 cm3) disponibile per la resezione chirurgica per la produzione di TIL. (A meno che i TIL non siano già disponibili tramite metastasectomia prima dell'arruolamento in questo studio, come descritto nella fase uno del disegno dello studio)
6. Almeno un parametro misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 (esclusa la lesione da resecare).
7. Valutazione della LVEF con LVEF documentata ≥50% tramite TTE o MUGA.

8. Funzione organica sufficiente, tra cui:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500 /μl
   • Conta leucocitaria ≥ limite inferiore normale
   • Piastrine ≥ 100.000 /μl e <700.000 /ml
   • Emoglobina ≥ 6,0 mmol/l
   • eGFR > 70
   • S-bilirubina ≤ 1,5 volte il limite normale superiore (Eccezione: soggetti con metastasi epatiche ≤ 2,5 × ULN)
   • ASAT/ALAT ≤ 2,5 volte il limite normale superiore (Eccezione: soggetti con metastasi epatiche ≤ 5,0 × ULN)
   • Fosfatasi alcalina ≤ 5 volte il limite normale superiore
   • Lattato deidrogenasi ≤ 5 volte il limite normale superiore
   • Coagulazione sufficiente: APPT<40 e INR<1,5
9. Dichiarazione di consenso firmata dopo aver ricevuto informazioni sullo studio orale e scritta
10. Disponibilità a partecipare ai controlli pianificati e capacità di gestire le tossicità.

11. Il soggetto deve ricevere CRISPR-TIL come terapia successiva alla resezione del tumore, a meno che non venga somministrata una terapia ponte:

    • La terapia ponte è scoraggiata. Tuttavia, se a giudizio dello sperimentatore il soggetto necessita di una terapia immediata dopo la resezione del tumore, il soggetto può ricevere una terapia ponte per il periodo durante il quale è in attesa della produzione del prodotto per infusione TIL. La terapia ponte può essere una continuazione della terapia che il soggetto stava ricevendo prima della resezione del tumore o può essere una nuova terapia.
    • Dopo questa terapia ponte, il soggetto deve rispettare i periodi di washout obbligatori (descritti nel criterio di esclusione 1) e deve continuare ad avere una malattia misurabile prima di ricevere CRISPR-TIL.

12. Età e stato riproduttivo:

    • Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza negativo sulle urine o sul siero E devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace a partire dalla prima dose di chemioterapia per almeno 12. Le WOCB devono inoltre accettare di astenersi dalla donazione, conservazione, o bancari durante questi stessi periodi di tempo. I seguenti sono considerati metodi contraccettivi sicuri:

      • Anticoncezionali ormonali (pillola anticoncezionale, spirale, iniezione di deposito con gestageno, impianto sottocutaneo, anello vaginale ormonale e cerotto di deposito transdermico)
      • Dispositivo intrauterino
      • Sterilizzazione chirurgica
      • Sterilizzazione chirurgica del partner maschile con verifica dell'assenza di spermatozoi dopo la procedura
      • Menopausa (da più di 12 mesi)
    • I soggetti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera o astenersi dall'attività sessuale con un WOCBP a partire dalla prima dose di chemioterapia e per i 6 mesi successivi. I soggetti di sesso maschile devono inoltre accettare di astenersi dalla donazione, conservazione o conservazione dello sperma.

Criteri di esclusione:

1. Il soggetto ha ricevuto o intende ricevere la seguente terapia/trattamento prima della resezione del tumore (TR) o della chemioterapia linfodepletiva (LDC):

   • Chemioterapia citotossica: periodo di washout 3 settimane prima di TR e LDC.
   • Piccole molecole/TKI: periodo di washout 1 settimana prima di TR e LDC.
   • Terapia immunitaria (terapia monoclonale AB, CPI e farmaci biologici): 2 settimane prima di TR e LDC
   • Precedente terapia con cellule T, inclusa la terapia genica utilizzando un vettore di integrazione.
   • Corticosteroidi a dose equivalente > 10 mg di prednisone o qualsiasi altra terapia immunosoppressiva. 2 settimane prima di TR e LDC. Nota: l'uso di steroidi topici non è un'esclusione.
   • Trattamento sperimentale: 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più breve prima di TR e LDC.
   • Radiazione alla pelvi e/o a più ossa contenenti ≥ 25% di midollo osseo: 4 settimane prima di TR e LDC.
   • Radioterapia dell'intero cervello o radiochirurgia stereotassica cerebrale: 4 settimane prima di TR e LDC.
   • Radioterapia sulle lesioni target: 3 mesi prima dell'infusione di TIL. Una lesione con progressione inequivocabile post-radioterapia può essere considerata una lesione target.
2. Una storia di precedenti tumori maligni. I pazienti trattati per un altro tumore maligno possono partecipare se non presentano segni di malattia per un minimo di 2 anni dopo il trattamento. I soggetti con carcinoma duttale in situ (DCIS o LCIS) trattato in modo curativo per il quale stanno assumendo una terapia ormonale sono accettabili. Il carcinoma squamoso o basocellulare resecabile della pelle è accettabile.
3. Pazienti con melanoma metastatico oculare/mucoso o altro melanoma non cutaneo. Il melanoma primario sconosciuto è idoneo.
4. La tossicità derivante da una precedente terapia antitumorale deve essersi risolta a ≤ Grado 1 o al basale prima dell'arruolamento (ad eccezione di tossicità non clinicamente significative, ad esempio alopecia, vitiligine). Possono essere arruolati soggetti con tossicità di Grado 2 ritenuti stabili o irreversibili (ad esempio, neuropatia periferica).
5. I pazienti che hanno più di 2 metastasi del sistema nervoso centrale o che hanno qualsiasi lesione del sistema nervoso centrale sintomatica, superiore a 1 cm di diametro o che mostrano un significativo edema circostante alla scansione MRI non saranno idonei fino a quando non saranno stati trattati e non avranno dimostrato alcuna progressione clinica o radiologica del sistema nervoso centrale. per almeno 2 mesi.

6. I seguenti pazienti saranno esclusi a causa della loro incapacità di ricevere interleuchina-2 ad alte dosi (vedere appendice 5):

   • Anamnesi di rivascolarizzazione coronarica
   • LVEF documentata inferiore al 45% in pazienti con aritmie atriali e/o ventricolari clinicamente significative incluse ma non limitate a fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare, blocco cardiaco 2o o 3o
   • FEV-1 documentato inferiore o uguale al valore previsto del 60% per i pazienti con: una storia prolungata di fumo di sigaretta (superiore a 20 pacchetti-anno), un'ampia massa tumorale nei polmoni o sintomi di distress respiratorio.
7. Ipersensibilità nota ad uno dei farmaci attivi o ad uno o più eccipienti.
8. Condizioni mediche gravi, come asma grave/raffreddore, malattie cardiache significative e diabete mellito insulino-dipendente scarsamente regolato, tra gli altri.
9. Clearance della creatinina (eGFR) < 70 ml/min*.
10. Infezione acuta/cronica da HIV, epatite e sifilide, tra le altre.
11. Allergie gravi o precedenti reazioni anafilattiche.

12. Malattia autoimmune attiva o immunomediata che non si è ancora risolta. Saranno ammessi i soggetti con i seguenti requisiti:

    • EA immunomediati secondari all’immunoterapia che si sono risolti a ≤ Grado 1 senza steroidi;
    • Ipotiroidismo, diabete di tipo I, insufficienza surrenalica o insufficienza ipofisaria stabili con la terapia sostitutiva;
    • Disturbi come asma, vitiligine, psoriasi o dermatite atopica che sono ben controllati senza richiedere immunosoppressione sistemica;
    • Altre condizioni immunitarie stabili che non richiedono prednisone superiore a 10 mg/giorno o la loro dose equivalente per altri agenti corticosteroidi possono essere accettabili con l'accordo dello Sponsor.
13. Donne incinte e donne che allattano.

14. Soggetti ritenuti improbabile che rispettino pienamente i requisiti del protocollo da parte dello sperimentatore dello studio.

    • In casi selezionati si può decidere di includere un paziente con eGFR < 70 ml/min con l'utilizzo di una dose ridotta di chemioterapia.