전이성 흑색종 환자를 위한 CRISPR PD1 편집 종양 침윤 림프구를 이용한 T 세포 치료 (CRISPR-TIL)

포함 기준:

1. 조직학적으로 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종(IIIc기 또는 IV기)으로 확인되었습니다.
2. 항PD-1 체크포인트 억제 또는 앞서 언급한 항CTLA-4 체크포인트 억제와 병용하는 표준 치료 후 진행성 질환.
3. 연령: 사전 동의서 서명 당시 18~75세.
4. ECOG 수행 상태 ≤1(부록 2).
5. 종양 절제에 적합하며 TIL 제조를 위한 수술적 절제가 가능한 병변이 하나 이상(> 1 cm3) 있습니다. (연구 설계의 1단계에 설명된 대로 이 연구에 등록하기 전에 전이절제술을 통해 TIL을 이미 사용할 수 있는 경우는 제외)
6. RECIST 1.1 기준에 따라 최소 하나의 측정 가능한 매개변수(절제할 병변 제외).
7. TTE 또는 MUGA를 통해 LVEF ≥50%로 문서화된 LVEF 평가.

8. 다음을 포함한 충분한 기관 기능:

   • 절대호중구수(ANC) ≥ 1.500/μl
   • 백혈구 수 ≥ 정상 하한치
   • 혈소판 ≥ 100.000/μl 및 <700.000 /μl
   • 헤모글로빈 ≥ 6.0mmol/l
   • eGFR > 70
   • S-빌리루빈 ≤ 정상 상한치의 1.5배 (예외: 간 전이가 있는 대상자 ≤ 2.5 × ULN)
   • ASAT/ALAT ≤ 정상 상한치의 2.5배 (예외: 간 전이가 있는 대상자 ≤ 5.0 × ULN)
   • 알칼리성 인산분해효소 ≤ 정상 상한치의 5배
   • 젖산탈수소효소 ≤ 정상 상한치의 5배
   • 충분한 응고: APPT<40 및 INR<1.5
9. 구두 및 서면 연구 정보를 받은 후 서명된 동의서
10. 계획된 관리에 참여하려는 의지와 독성을 처리할 수 있는 능력.

11. 피험자는 가교 요법이 시행되지 않는 한 종양 절제 후 다음 요법으로 CRISPR-TIL을 받아야 합니다.

    • 가교 요법은 권장되지 않습니다. 다만, 연구자의 의견에 따라 피험자가 종양 절제 후 즉각적인 치료가 필요하다고 판단하는 경우, 피험자는 TIL 주입 제품의 제조를 기다리는 기간 동안 가교요법을 받을 수 있다. 가교 요법은 대상체가 종양 절제 이전에 받았던 요법의 연속일 수도 있고 새로운 요법일 수도 있습니다.
    • 이 가교 요법 후에 피험자는 필수 휴약 기간(제외 기준 1에 설명됨)을 준수해야 하며 CRISPR-TIL을 받기 전에 측정 가능한 질병을 계속 앓고 있어야 합니다.

12. 연령 및 생식 상태:

    • 가임 여성(WOCBP)은 소변 또는 혈청 임신 검사 결과가 음성이어야 하며 최소 12년 동안 첫 번째 화학요법 투여부터 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. WOCB는 또한 난자 기증, 보관, 또는 동일한 기간 동안 은행 업무를 수행합니다. 다음은 안전한 피임 방법으로 간주됩니다.

      • 호르몬 항임신(피임약, 나선형, 게스타겐 데포 주사, 피하 이식, 호르몬 질 링 및 경피 데포 패치)
      • 링
      • 외과적 살균
      • 시술 후 정자가 없는 것을 확인하고 남성 파트너의 불임 수술
      • 폐경기(12개월 이상)
    • 남성 피험자는 수술적으로 불임이거나 이중 장벽 피임 방법을 사용하거나 화학요법의 첫 번째 투여부터 6개월 동안 WOCBP를 사용하는 성행위를 삼가는 데 동의해야 합니다. 남성 피험자는 또한 정자 기증, 보관 또는 보관을 삼가는 데 동의해야 합니다.

제외 기준:

1. 피험자는 종양 절제(TR) 또는 림프구제거 화학요법(LDC) 이전에 다음 요법/치료를 받았거나 받을 계획입니다:

   • 세포독성 화학요법: TR 및 LDC 3주 전 휴약 기간.
   • 소분자/TKI: TR 및 LDC 1주 전 휴약 기간.
   • 면역 요법(단클론 AB 요법, CPI 및 생물학적 제제): TR 및 LDC 2주 전
   • 통합 벡터를 사용한 유전자 치료를 포함한 이전 T 세포 치료.
   • 10 mg 이상의 프레드니손과 동등한 용량의 코르티코스테로이드 또는 기타 면역억제 요법. TR 및 LDC 2주 전. 참고: 국소 스테로이드 사용은 예외가 아닙니다.
   • 조사 치료: TR 및 LDC 이전에 4주 또는 5회의 반감기 중 더 짧은 쪽.
   • 골반 및/또는 골수가 25% 이상 포함된 여러 뼈에 방사선 조사: TR 및 LDC 전 4주.
   • 전뇌 방사선 요법 또는 뇌 정위 방사선 수술: TR 및 LDC 4주 전.
   • 표적 병변에 대한 방사선요법: TIL 주입 3개월 전. 방사선 치료 후 명백한 진행이 있는 병변은 표적 병변으로 간주될 수 있습니다.
2. 이전 악성 종양의 병력. 다른 악성 종양으로 치료를 받은 환자는 치료 후 최소 2년 동안 질병의 징후가 없으면 참가할 수 있습니다. 호르몬 치료를 받고 있는 완치적으로 치료된 상피내관암종(DCIS 또는 LCIS) 유방암이 있는 피험자는 허용됩니다. 피부의 절제 가능한 편평상피암 또는 기저 세포 암종은 허용됩니다.
3. 전이성 안구/점막 또는 기타 비피부 흑색종 환자. 알 수 없는 원발성 흑색종이 적합합니다.
4. 이전 항암 요법의 독성은 등록 전 1등급 또는 기준치 이하로 해결되어야 합니다(비임상적으로 유의미한 독성(예: 탈모증, 백반증 제외)). 안정적이거나 비가역적인 것으로 간주되는 2등급 독성(예: 말초 신경병증)이 있는 피험자는 등록할 수 있습니다.
5. 2개 이상의 CNS 전이가 있거나 증상이 있는 CNS 병변이 있거나 직경이 1cm를 초과하거나 MRI 스캔에서 상당한 주변 부종이 나타나는 환자는 치료를 받고 임상적 또는 방사선학적 CNS 진행이 없음이 입증될 때까지 자격이 없습니다. 최소 2개월 동안.

6. 다음 환자는 고용량 인터루킨-2를 투여받을 수 없기 때문에 제외됩니다(부록 5 참조).

   • 관상 동맥 혈관 재개통의 역사
   • 심방 세동, 심실성 빈맥, 2o 또는 3o 심장 차단을 포함하되 이에 국한되지 않는 임상적으로 심각한 심방 및/또는 심실 부정맥이 있는 환자에서 45% 미만의 LVEF가 기록됨
   • 다음과 같은 환자에 대한 FEV-1 예측 값이 60% 이하인 것으로 기록됨: 장기간 흡연 이력(20갑년 이상), 폐에 큰 종양 부담, 또는 호흡곤란 증상.
7. 활성 약물 중 하나 또는 하나 이상의 부형제에 대해 알려진 과민증.
8. 중증 천식/감기, 심각한 심장 질환, 제대로 조절되지 않은 인슐린 의존성 당뇨병 등 중증 질환.
9. 크레아티닌 청소율(eGFR) < 70ml/min*.
10. HIV, 간염, 매독 등의 급성/만성 감염.
11. 심한 알레르기 또는 이전의 아나필락시스 반응.

12. 아직 해결되지 않은 활성 자가면역 또는 면역 매개 질환. 다음과 같은 과목에 적합합니다.

    • 스테로이드 없이 1등급 이하로 해결된 면역요법에 따른 2차 면역 매개 AE;
    • 대체 요법으로 안정된 갑상선 기능 저하증, 제1형 당뇨병, 부신 부전 또는 뇌하수체 부전;
    • 천식, 백반증, 건선, 아토피성 피부염 등 전신 면역억제 없이 잘 조절되는 질환
    • 10mg/일 이상의 프레드니손 또는 다른 코르티코스테로이드제에 대한 동등한 용량이 필요하지 않은 기타 안정적인 면역 상태는 후원자의 동의가 있을 경우 허용될 수 있습니다.
13. 임산부와 모유 수유 중인 여성.

14. 연구 조사자가 프로토콜 요구 사항을 완전히 준수할 가능성이 없다고 간주되는 피험자.

    • 선택된 경우에는 감소된 용량의 화학요법을 사용하여 eGFR이 70ml/min 미만인 환자를 포함하기로 결정할 수 있습니다.