T-celleterapi med CRISPR PD1-redigerede tumorinfiltrerende lymfocytter til patienter med metastatisk melanom (CRISPR-TIL)

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet inoperabelt eller metastatisk melanom (stadium IIIc eller IV).
2. Progressiv sygdom efter standardbehandling med anti-PD-1 check-point hæmning eller kombination af førnævnte med anti-CTLA-4 check-point hæmning.
3. Alder: 18 - 75 år på tidspunktet for underskrevet informeret samtykke.
4. ECOG-ydeevnestatus på ≤1 (bilag 2).
5. Er egnet til tumorresektion og har mindst én læsion (> 1 cm3) tilgængelig til kirurgisk resektion til fremstilling af TIL. (Medmindre TIL'er allerede er tilgængelige gennem metastasektomi før tilmelding til denne undersøgelse, som beskrevet i trin et under undersøgelsesdesign)
6. Mindst én målbar parameter i overensstemmelse med RECIST 1.1-kriterier (eksklusive læsionen, der skal resekeres).
7. LVEF-vurdering med dokumenteret LVEF ≥50 % af enten TTE eller MUGA.

8. Tilstrækkelig organfunktion, herunder:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500 /μl
   • Leukocyttal ≥ nedre normalgrænse
   • Blodplader ≥ 100.000 /μl og <700.000 /μl
   • Hæmoglobin ≥ 6,0 mmol/l
   • eGFR > 70
   • S-bilirubin ≤ 1,5 gange øvre normalgrænse (undtagelse: forsøgspersoner med levermetastaser ≤ 2,5 × ULN)
   • ASAT/ALAT ≤ 2,5 gange øvre normalgrænse (undtagelse: forsøgspersoner med levermetastaser ≤ 5,0 × ULN)
   • Alkalisk fosfatase ≤ 5 gange øvre normalgrænse
   • Laktatdehydrogenase ≤ 5 gange den øvre normalgrænse
   • Tilstrækkelig koagulation: APPT<40 og INR<1,5
9. Underskrevet samtykkeerklæring efter modtagelse af mundtlig og skriftlig undersøgelsesinformation
10. Villighed til at deltage i de planlagte kontroller og i stand til at håndtere toksicitet.

11. Forsøgspersonen skal modtage CRISPR-TIL som den næste behandling efter tumorresektion, medmindre der gives brobehandling:

    • Broterapi frarådes. Men hvis forsøgspersonen efter investigators opfattelse kræver øjeblikkelig behandling efter tumorresektion, kan forsøgspersonen modtage brobehandling i den periode, hvor forsøgspersonen afventer fremstilling af TIL-infusionsprodukt. Brobehandling kan være en fortsættelse af den terapi, som forsøgspersonen modtog før tumorresektion eller kan være en ny terapi.
    • Efter denne brobehandling skal forsøgspersonen overholde de obligatoriske udvaskningsperioder (beskrevet i eksklusionskriterium 1) og skal fortsætte med at have målbar sygdom, før han får CRISPR-TIL.

12. Alder og reproduktiv status:

    • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest OG skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode fra den første dosis kemoterapi i mindst 12. WOCB skal også acceptere at afstå fra ægdonation, opbevaring, eller bankvirksomhed i de samme tidsperioder. Følgende betragtes som sikre præventionsmetoder:

      • Hormonel anticonception (p-piller, spiral, depotinjektion med gestagen, subdermal implantation, hormonel vaginal ring og transdermal depotplaster)
      • Intrauterin enhed
      • Kirurgisk sterilisering
      • Kirurgisk sterilisering af mandlig partner med verifikation af ingen sæd efter proceduren
      • Menopause (i mere end 12 måneder)
    • Mandlige forsøgspersoner skal være kirurgisk sterile eller indvillige i at bruge en dobbeltbarriere præventionsmetode eller afholde sig fra seksuel aktivitet med en WOCBP startende ved den første dosis kemoterapi og i 6 måneder derefter. Mandlige forsøgspersoner skal også acceptere at afstå fra sæddonation, opbevaring eller bankvirksomhed.

Ekskluderingskriterier:

1. Forsøgspersonen har modtaget eller planlægger at modtage følgende terapi/behandling forud for tumorresektion (TR) eller lymfodepletende kemoterapi (LDC):

   • Cytotoksisk kemoterapi: Udvaskningsperiode 3 uger før TR og LDC.
   • Små molekyler/TKI: Udvaskningsperiode 1 uge før TR og LDC.
   • Immunterapi (monoklonal AB-terapi, CPI og biologiske lægemidler): 2 uger før TR og LDC
   • Tidligere T-celleterapi, herunder genterapi ved anvendelse af en integrerende vektor.
   • Kortikosteroider i dosisækvivalente > 10 mg prednison eller enhver anden immunsuppressiv behandling. 2 uger før TR og LDC. Bemærk: Brug af topiske steroider er ikke en udelukkelse.
   • Udredningsbehandling: 4 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest før TR og LDC.
   • Bestråling til bækkenet og/eller flere knogler indeholdende ≥ 25 % af knoglemarven: 4 uger før TR og LDC.
   • Helhjernestrålebehandling eller stereotaktisk hjernekirurgi: 4 uger før TR og LDC.
   • Strålebehandling til mållæsionerne: 3 måneder før TIL-infusion. En læsion med utvetydig progression efter strålebehandling kan betragtes som en mållæsion.
2. En historie med tidligere maligniteter. Patienter behandlet for en anden malignitet kan deltage, hvis de er uden tegn på sygdom i minimum 2 år efter behandlingen. Personer med kurativt behandlet duktalt carcinom in situ (DCIS eller LCIS) brystkræft, som de tager hormonbehandling for, er acceptable. Resecerbart plade- eller basalcellekarcinom i huden er acceptabelt.
3. Patienter med metastatisk okulært/slimhindekræft eller andet ikke-kutant melanom. Ukendt primært melanom er berettiget.
4. Toksicitet fra tidligere anti-cancerbehandling skal være forsvundet til ≤ Grad 1 eller baseline før indskrivning (bortset fra ikke-klinisk signifikant toksicitet, f.eks. alopeci, vitiligo). Individer med grad 2 toksicitet, som anses for stabile eller irreversible (f.eks. perifer neuropati), kan tilmeldes.
5. Patienter, der har mere end 2 CNS-metastaser, eller som har en CNS-læsion, der er symptomatisk, større end 1 cm i diameter, eller som viser betydeligt omgivende ødem på MR-scanning, vil ikke være berettiget, før de er blevet behandlet og ikke påvist nogen klinisk eller radiologisk CNS-progression i mindst 2 måneder.

6. Følgende patienter vil blive udelukket på grund af deres manglende evne til at modtage højdosis interleukin-2 (se bilag 5):

   • Historie om koronar revaskularisering
   • Dokumenteret LVEF på mindre end 45 % hos patienter med klinisk signifikante atrielle og/eller ventrikulære arytmier, inklusive men ikke begrænset til atrieflimren, ventrikulær takykardi, 2o eller 3o hjerteblokade
   • Dokumenteret FEV-1 mindre end eller lig med 60 % forudsagt værdi for patienter med: En længere historie med cigaretrygning (mere end 20 pakkeår), stor tumorbelastning i lungerne eller Symptomer på åndedrætsbesvær.
7. Kendt overfølsomhed over for et af de aktive lægemidler eller et eller flere af hjælpestofferne.
8. Alvorlige medicinske tilstande, såsom svær astma/KOL, betydelig hjertesygdom og dårligt reguleret insulinafhængig diabetes mellitus blandt andre.
9. Kreatininclearance (eGFR) < 70 ml/min*.
10. Akut/kronisk infektion med blandt andet HIV, hepatitis og syfilis.
11. Alvorlige allergier eller tidligere anafylaktiske reaktioner.

12. Aktiv autoimmun eller immunmedieret sygdom, der endnu ikke er løst. Emner med følgende vil være kvalificerede:

    • Immunmedierede AE'er sekundære til immunterapi, som er forsvundet til ≤ Grad 1 uden steroider;
    • Hypothyroidisme, type I-diabetes, binyrebarkinsufficiens eller hypofyseinsufficiens, som er stabile ved substitutionsterapi;
    • Lidelser såsom astma, vitiligo, psoriasis eller atopisk dermatitis, der er velkontrollerede uden at kræve systemisk immunsuppression;
    • Andre stabile immuntilstande, der ikke kræver højere prednison end 10 mg/dag eller deres ækvivalente dosis for andre kortikosteroidmidler, kan være acceptable med sponsorens samtykke.
13. Gravide kvinder og kvinder, der ammer.

14. Forsøgspersoner, der vurderes usandsynligt fuldt ud at overholde protokolkravene af undersøgelsens investigator.

    • I udvalgte tilfælde kan det besluttes at inkludere en patient med eGFR < 70 ml/min ved brug af reduceret dosis kemoterapi.