OUDのウェルカム・リープ・サイロシビン

オピオイド危機: 現在第3波にあるオピオイドの流行では、薬物に含まれる致死レベルのフェンタニルが蔓延しており、オピオイド関連の死亡が急増しています。 報告書によると、2021年から2022年にかけて薬物関連の過剰摂取による死亡者数は10万7,000人を超え、記録的な数字を記録しており、この死亡者数の75％以上はオピオイドが原因となっている。 致死的な過剰摂取以外にも、2017年には致死的ではない過剰摂取が100万件近く発生し、重大かつ長期にわたる影響をもたらしました。 致死的ではない過剰摂取を経験した人は、その後の過剰摂取の傾向が高く、主に薬物関連の問題により、1年以内に死亡する可能性が高くなります。 オピオイド使用障害（OUD）の症例が増加していることは、神経認知障害や不十分な臨床転帰など、関連する課題に対処するための革新的な治療法の重要な必要性を強調しています。 メサドンやブプレノルフィンなどの薬物療法（MAT）は離脱症状を効果的に軽減し、過剰摂取のリスクを軽減しますが、違法薬物の使用は依然として続いており、MATの遵守が依然として課題となっています。 オピオイドの過剰摂取の危機には緊急の対応が必要であり、大きな効果をもたらす治療法の開発が必要です。

サイロシビン: 改善された治療の必要性に応えて、特にサイケデリック支援治療 (PAT)、特にサイロシビン (PSI) への関心が高まっています。 臨床試験は、管理された医療状況における PAT の使用をサポートしており、過去 20 年間にさまざまな精神的健康やその他の状態を対象とした 105 件の試験が登録されています。 PSI（提案された範囲の単回用量で）は、うつ病、アルコール使用障害、および喫煙障害に対して暫定的な有望性を示しています。 ただし、OUD に対する潜在的な利点はまだ不明です。 この提案は、PSI が再発、過剰摂取、MAT 遵守などの重要な OUD 臨床転帰を強化するかどうかを判断することを目的としています。 重要なのは、研究者らはPSIが脳および生物行動標的への影響を通じてどのように利益を生み出すかをテストし、潜在的なバイオマーカーを臨床転帰に結び付けることである。

認知的柔軟性: 状況の変化に応じて思考、感情、行動を変える能力 (「柔軟性」) は、生き残る上で大きな価値があります。 脳が「柔軟」にならないと、小さな事故（「習慣で」右ではなく左に曲がってしまう）から、より大きな事故まで、さまざまな事故を経験する可能性があります。 「行き詰まり」は多くの障害に現れる問題です。 たとえば、うつ病の人は、暗い反芻思考に「行き詰まって」しまうことがあります。 OCD を持つ人は、反復的な思考や行動に「行き詰まる」ことがあります。物質使用障害を持つ人々は、薬物の報酬信号に過剰に反応して「行き詰まり」、マイナスの結果にもかかわらず薬物を追い求めます。 最近の研究では、PSI が認知の柔軟性の中長期的な改善を促進することが示されており、PSI によって脳が「リセット」され、新しい思考、感情、行動が可能になるという期待が高まっています。 認知的柔軟性は、多くの場合、タスクを完了するために変化する精神的ルールの間でどれだけうまく移行できるかを定量化するタスクによって測定されます。 このようなタスクを使用すると、OUD 患者の認知柔軟性の欠如の証拠がありますが、認知柔軟性の向上が OUD の臨床転帰に及ぼす影響については研究で具体的に調査されていません。 これまでに、ある研究では、認知の柔軟性を含む実行機能（EF）の神経認知トレーニングがオピオイド使用の減少と関連していることが示され、一方、非OUD研究では、ベースラインの認知の柔軟性が高いほど物質使用治療の継続率が向上することが判明した。 この提案は、PSIに関連すると推定される認知柔軟性の改善が、より好ましいOUD臨床転帰につながるかどうかをテストする最初の提案となる。

その他の実行機能: 重要なのは、認知の柔軟性は、注意、作業記憶、思考、感情、または行動の抑制など、他のいくつかの基本的な実行機能 (EF) の統合された動作に依存する複雑な能力であることです。 さらに、これらの基本的な EF はそれぞれ、認知的柔軟性とともに、効果的かつ効率的な計画と意思決定に必要です。 薬物を使用する人は、これらの基本的な EF のさまざまな障害を示します。 OUD集団では、作業記憶、注意、抑制、意思決定など、ほとんどのEF領域にわたって欠陥が明らかであり、これは彼らの認知的柔軟性の低下に関連しているか、その根底にある可能性があります。 研究によると、EF課題（および前頭前野[PFC]におけるEFの神経基盤）のパフォーマンスは、治療不遵守（例：作業記憶）や薬物使用/再発（例：抑制不良）などの臨床転帰と実際に相関していることがわかっています。 ）物質使用障害全般にみられ、OUD では禁酒の減少が見られます。 これらの複数のEF欠損は薬物使用以前からあるのか、薬物使用の素因さえあるのかにかかわらず、低酸素関連の脳損傷を引き起こす非致死性オピオイドの過剰摂取などの薬物曝露によってさらに悪化し、さらなる神経認知障害を引き起こす可能性があります。 要約すると、OUD の認知的柔軟性の根底にあるいくつかの構成要素 EF の欠陥についての十分な予備的証拠があります。 これらを個別に測定することで、現在の提案では、PSI の影響を最も受けているターゲットと、結果予測におけるそれらの相対的な重要性を判断できるようになります。

シロシビンの「特別」とは何ですか? PSI はおそらく何千年もの間、幻覚や神秘的な体験などの劇的な主観的効果により、元々は宗教的または精神的な作用物質として人間によって使用されてきました。 しかし、科学者たちは最近になって、つながりの感覚の増加、開放感、視点の変化などの効果によっては、長期にわたる変化と精神的健康の改善がもたらされる可能性があることを理解しています。 実際、非日常的な意識状態や心理構造を捕捉する心理測定機器は、物質使用障害の転帰を含む臨床治療の転帰を確実に予測してきました。 一部の理論家は、これらの劇的な薬物効果は、辺縁系および感覚領域に対するトップダウン制御の初期の大幅な「緩み」を反映しており、その結果、柔軟性と適応行動が改善される可能性があると提案しています。 現在の提案ではこの仮説のすべての特徴を検証することはできないが、研究者らは薬物状態の特別な急性現象学を捉え、柔軟性という基本的な特徴を検証する予定である。 さらに、研究者らは、柔軟性の基本的な EF 構成要素の相対的な役割を決定し、薬剤から臨床上の利益を得るためにこれらすべての要素 (単独および組み合わせ) の重要性をテストします。 この研究は、OUDにおける5HT2Aアゴニストの可能性を理解するための重要な基盤を提供するものであり、認知の柔軟性の低下、つまり「行き詰まり」が中核的な特徴である他のいくつかの疾患の治療への影響も伴う。