Wellcome Leap Psilocybina dla OUD

Kryzys opioidowy: obecnie trzecia fala epidemii opioidów wiąże się z występowaniem śmiertelnych poziomów fentanylu w narkotykach, co prowadzi do gwałtownego wzrostu liczby zgonów związanych z opioidami. Ze sprawozdań wynika, że ​​w latach 2021–2022 odnotowano rekordową liczbę ponad 107 000 zgonów spowodowanych przedawkowaniem narkotyków, przy czym opioidy przyczyniły się do ponad 75% tych zgonów. Oprócz śmiertelnych przedawkowań w 2017 r. miało miejsce prawie 1 milion przedawkowań niezakończonych zgonem, które pociągały za sobą znaczące i długotrwałe konsekwencje. Osoby, u których przedawkowanie nie spowodowało śmierci, są bardziej podatne na kolejne przedawkowania i mają większe prawdopodobieństwo śmierci w ciągu roku, głównie z powodu problemów związanych z narkotykami. Rosnąca liczba przypadków zaburzeń związanych z używaniem opioidów (OUD) uwypukla pilną potrzebę innowacyjnych metod leczenia, aby sprostać związanym z tym wyzwaniom, w tym trudnościom neurokognitywnym i słabym wynikom klinicznym. Chociaż leczenie wspomagane lekami (MAT), takie jak metadon lub buprenorfina, skutecznie łagodzi objawy odstawienia i zmniejsza ryzyko przedawkowania, nadal zażywa się nielegalne narkotyki, a nieprzestrzeganie MAT pozostaje wyzwaniem. Kryzys związany z przedawkowaniem opioidów wymaga pilnej uwagi i opracowania metod leczenia, które mogą wywrzeć znaczący wpływ.

Psylocybina: W odpowiedzi na zapotrzebowanie na ulepszone metody leczenia, rośnie zainteresowanie leczeniem wspomaganym psychedelicznie (PAT), szczególnie obejmującym psilocybinę (PSI). Badania kliniczne potwierdzają zastosowanie PAT w kontrolowanych kontekstach medycznych – w ciągu ostatnich 20 lat zarejestrowano 105 badań obejmujących różne schorzenia psychiczne i inne. PSI (w pojedynczych dawkach w proponowanym zakresie) okazał się wstępnie obiecujący w leczeniu depresji, zaburzeń związanych z używaniem alkoholu i zaburzeń związanych z używaniem tytoniu. Jednak potencjalne korzyści dla OUD pozostają nieznane. Celem tej propozycji jest ustalenie, czy PSI poprawia krytyczne wyniki kliniczne OUD, takie jak nawrót choroby, przedawkowanie i przestrzeganie zaleceń MAT. Co ważne, badacze przetestują, w jaki sposób PSI przynosi korzyści poprzez wpływ na mózg i cele biobehawioralne, łącząc w ten sposób potencjalne biomarkery z wynikami klinicznymi.

Elastyczność poznawcza: Zdolność do zmiany myśli, emocji i zachowań w odpowiedzi na zmiany okoliczności („naginanie się”) ma dużą wartość w zakresie przetrwania. Kiedy mózg nie może się „naprężyć”, może doświadczyć szeregu wpadek, od małych (skręcanie w lewo zamiast w prawo „z przyzwyczajenia”) po znacznie większe. „Utknięcie” to problem, który pojawia się w wielu zaburzeniach. Na przykład osoby cierpiące na depresję mogą „utknąć” w ciemnych, rozmyślających myślach; osoby z OCD mogą „utknąć” w powtarzających się myślach i zachowaniach; osoby cierpiące na zaburzenia związane z używaniem substancji „utkną” w nadmiernej reakcji na sygnały nagrody i sięgają po narkotyk pomimo negatywnych konsekwencji. Ostatnie badania pokazują, że PSI ułatwia średnio- i długoterminową poprawę elastyczności poznawczej, budząc nadzieję, że może „zresetować” mózg i umożliwić nowe myśli, emocje i zachowania. Elastyczność poznawczą często mierzy się za pomocą zadań, które określają ilościowo, jak skutecznie można przełączać się między zmieniającymi się regułami mentalnymi, aby ukończyć zadanie. Istnieją dowody na deficyty elastyczności poznawczej u osób z OUD przy wykonywaniu takich zadań, ale w badaniach nie zbadano szczegółowo wpływu poprawy elastyczności poznawczej na wyniki kliniczne OUD. Do tej pory jedno z badań wykazało, że trening neurokognitywny w zakresie funkcji wykonawczych (EF), w tym elastyczności poznawczej, jest powiązany ze zmniejszonym używaniem opioidów, podczas gdy badanie inne niż OUD wykazało, że wyższa wyjściowa elastyczność poznawcza była powiązana z lepszym kontynuowaniem leczenia związanego z używaniem substancji psychoaktywnych. Propozycja ta będzie pierwszą, w której zbadane zostanie, czy przypuszczalna poprawa elastyczności poznawczej związana z PSI doprowadzi do korzystniejszych wyników klinicznych OUD.

Inne funkcje wykonawcze: Co ważne, elastyczność poznawcza to złożona zdolność, która zależy od zintegrowanego działania kilku innych podstawowych funkcji wykonawczych (EF): uwagi, pamięci roboczej i hamowania myśli, uczuć i działań. Co więcej, każdy z tych podstawowych EF, wraz z elastycznością poznawczą, są potrzebne do skutecznego i wydajnego planowania i podejmowania decyzji. Osoby używające narkotyków wykazują upośledzenie różnych podstawowych EF. W populacjach OUD deficyty są widoczne w większości domen EF, w tym w pamięci roboczej, uwadze, hamowaniu i podejmowaniu decyzji, co może wiązać się z ich sztywnością poznawczą lub leżeć u jej podstaw. Badania wykazały, że wyniki w zakresie zadań EF (oraz neuronalnych podstaw EF w korze przedczołowej [PFC]) rzeczywiście korelują z wynikami klinicznymi, takimi jak nieprzestrzeganie leczenia (np. pamięć robocza) i zażywanie narkotyków/nawrót choroby (np. słabe hamowanie). ) ogólnie w przypadku zaburzeń związanych z używaniem substancji psychoaktywnych oraz przy zmniejszonej abstynencji w przypadku OUD. Niezależnie od tego, czy te liczne deficyty EF poprzedzają zażywanie narkotyków, czy nawet predysponują do ich zażywania – prawdopodobnie są one spotęgowane przez narażenie na narkotyki, w tym nieprowadzące do śmierci przedawkowanie opioidów, które powoduje uszkodzenia mózgu związane z niedotlenieniem, co prowadzi do dalszych deficytów neurokognitywnych. Podsumowując, istnieją dobre wstępne dowody na deficyty kilku składowych EF leżących u podstaw elastyczności poznawczej w OUD. Mierząc je oddzielnie, w ramach aktualnej propozycji możliwe będzie określenie, na które z tych celów PSI ma największy wpływ, oraz ich względne znaczenie dla przewidywania wyników.

Co jest „wyjątkowego” w psilocybinie? PSI było prawdopodobnie używane przez ludzi od tysiącleci, pierwotnie jako środek religijny lub duchowy ze względu na jego dramatyczne subiektywne skutki, w tym halucynacje i doświadczenia mistyczne. Jednak niedawno naukowcy zrozumieli, że niektóre skutki – takie jak zwiększone poczucie więzi, otwartość i zmiana perspektywy – mogą skutkować długotrwałymi zmianami i poprawą zdrowia psychicznego. Rzeczywiście, instrumenty psychometryczne rejestrujące niezwykłe stany świadomości i konstrukty psychologiczne pozwoliły wiarygodnie przewidzieć wyniki leczenia klinicznego, w tym skutki zaburzeń związanych z używaniem substancji. Niektórzy teoretycy sugerują, że te dramatyczne skutki leku mogą odzwierciedlać głębokie początkowe „rozluźnienie” odgórnej kontroli nad obszarami limbicznymi i sensorycznymi, co skutkuje poprawą elastyczności i zachowań adaptacyjnych. Chociaż obecna propozycja nie umożliwi przetestowania wszystkich cech tej hipotezy, badacze uchwycą szczególną, ostrą fenomenologię stanu leku i przetestują podstawową cechę elastyczności. Ponadto badacze określą względną rolę podstawowych składników EF elastyczności i przetestują znaczenie wszystkich tych czynników (pojedynczo i w połączeniu) dla uzyskania korzyści klinicznej ze stosowania leku. Badanie to zapewni kluczową podstawę do zrozumienia potencjału agonistów 5HT2A w leczeniu OUD, z konsekwencjami leczenia kilku innych zaburzeń, których podstawową cechą jest brak elastyczności poznawczej, czyli „utknięcie w miejscu”.