Willkommen Leap Psilocybin für OUD

Die Opioid-Krise: Die Opioid-Epidemie, die sich derzeit in ihrer dritten Welle befindet, ist mit der Prävalenz tödlicher Konzentrationen von Fentanyl in Drogen verbunden, was zu einem Anstieg opioidbedingter Todesfälle führt. Berichten zufolge kam es zwischen 2021 und 2022 zu einer rekordverdächtigen Zahl von über 107.000 drogenbedingten Todesfällen durch Überdosierung, wobei Opioide für mehr als 75 % dieser Todesfälle verantwortlich sind. Über die tödlichen Überdosierungen hinaus kam es im Jahr 2017 zu fast einer Million nichttödlichen Überdosierungen, die erhebliche, lang anhaltende Folgen hatten. Diejenigen, bei denen eine nicht tödliche Überdosis auftritt, sind anfälliger für nachfolgende Überdosierungen und haben eine höhere Wahrscheinlichkeit, innerhalb eines Jahres zu sterben, hauptsächlich aufgrund drogenbedingter Probleme. Die zunehmenden Fälle von Opioidkonsumstörungen (OUD) verdeutlichen den dringenden Bedarf an innovativen Behandlungen, um die damit verbundenen Herausforderungen, einschließlich neurokognitiver Schwierigkeiten und schlechter klinischer Ergebnisse, anzugehen. Während eine medikamentengestützte Behandlung (MAT) wie Methadon oder Buprenorphin Entzugserscheinungen wirksam lindert und das Risiko einer Überdosierung verringert, bleibt der illegale Drogenkonsum bestehen und die Nichteinhaltung der MAT bleibt eine Herausforderung. Die Krise der Opioid-Überdosis erfordert dringende Aufmerksamkeit und erfordert die Entwicklung von Behandlungen, die eine erhebliche Wirkung erzielen können.

Psilocybin: Als Reaktion auf den Bedarf an verbesserten Behandlungen besteht ein wachsendes Interesse an psychedelisch unterstützter Behandlung (PAT), insbesondere unter Einbeziehung von Psilocybin (PSI). Klinische Studien unterstützen den Einsatz von PAT in kontrollierten medizinischen Kontexten. In den letzten 20 Jahren wurden 105 Studien registriert, die verschiedene psychische Erkrankungen und andere Erkrankungen abdecken. PSI (bei Einzeldosen im vorgeschlagenen Bereich) hat sich vorläufig als vielversprechend für die Behandlung von Depressionen, Alkoholkonsumstörungen und Tabakkonsumstörungen erwiesen. Der potenzielle Nutzen für OUD bleibt jedoch unbekannt. Mit diesem Vorschlag soll ermittelt werden, ob PSI kritische klinische OUD-Ergebnisse wie Rückfall, Überdosierung und MAT-Einhaltung verbessert. Wichtig ist, dass die Forscher testen, wie PSI seine Vorteile durch seine Auswirkungen auf Gehirn- und Bioverhaltensziele erzielt und so potenzielle Biomarker mit klinischen Ergebnissen verknüpft.

Kognitive Flexibilität: Die Fähigkeit, Gedanken, Emotionen und Verhaltensweisen als Reaktion auf veränderte Umstände zu ändern (zu „flexieren“), hat einen hohen Überlebenswert. Wenn sich das Gehirn nicht „bewegen“ kann, kann es zu einer Reihe von Missgeschicken kommen, von kleinen (sich „aus Gewohnheit“ nach links statt nach rechts drehen) bis hin zu viel größeren. „Feststecken“ ist ein Problem, das bei vielen Erkrankungen auftritt. Beispielsweise können Menschen mit Depressionen in düsteren Grübelgedanken „stecken bleiben“. Personen mit Zwangsstörungen können in sich wiederholenden Gedanken und Verhaltensweisen „stecken bleiben“. Menschen mit Substanzstörungen bleiben in der übermäßigen Reaktion auf Drogenbelohnungssignale stecken und nehmen die Droge trotz negativer Konsequenzen weiter ein. Jüngste Forschungsergebnisse zeigen, dass PSI mittel- und langfristige Verbesserungen der kognitiven Flexibilität ermöglicht, was die Hoffnung weckt, dass es das Gehirn „neu einstellen“ und neue Gedanken, Emotionen und Verhaltensweisen ermöglichen kann. Kognitive Flexibilität wird oft anhand von Aufgaben gemessen, die quantifizieren, wie erfolgreich man zwischen sich ändernden mentalen Regeln wechseln kann, um eine Aufgabe zu erledigen. Bei der Verwendung solcher Aufgaben gibt es Hinweise auf kognitive Flexibilitätsdefizite bei Menschen mit OUD, die Forschung hat jedoch nicht speziell die Auswirkungen einer verbesserten kognitiven Flexibilität auf die klinischen Ergebnisse von OUD untersucht. Bisher hat eine Studie gezeigt, dass das neurokognitive Training der exekutiven Funktion (EF), einschließlich der kognitiven Flexibilität, mit einem verringerten Opioidkonsum verbunden ist, während eine Nicht-OUD-Studie ergab, dass eine höhere kognitive Flexibilität zu Studienbeginn mit einer besseren Beibehaltung des Substanzkonsums bei der Behandlung zusammenhängt. Dieser Vorschlag wird der erste sein, der testet, ob mutmaßliche PSI-bezogene Verbesserungen der kognitiven Flexibilität zu günstigeren klinischen OUD-Ergebnissen führen werden.

Andere exekutive Funktionen: Wichtig ist, dass kognitive Flexibilität eine komplexe Fähigkeit ist, die von der integrierten Wirkung mehrerer anderer grundlegender exekutiver Funktionen (EFs) abhängt: Aufmerksamkeit, Arbeitsgedächtnis und Hemmung von Gedanken, Gefühlen oder Handlungen. Darüber hinaus sind alle diese grundlegenden EFs zusammen mit kognitiver Flexibilität für eine effektive und effiziente Planung und Entscheidungsfindung erforderlich. Personen, die Drogen konsumieren, weisen eine Beeinträchtigung einer Vielzahl dieser grundlegenden EFs auf. In OUD-Populationen sind Defizite in den meisten EF-Domänen offensichtlich, einschließlich Arbeitsgedächtnis, Aufmerksamkeit, Hemmung und Entscheidungsfindung, die mit ihrer kognitiven Inflexibilität zusammenhängen oder ihr zugrunde liegen können. Studien haben gezeigt, dass die Leistung bei EF-Aufgaben (und die neuronalen Grundlagen von EF im präfrontalen Kortex [PFC]) tatsächlich mit klinischen Ergebnissen wie Nichteinhaltung der Behandlung (z. B. Arbeitsgedächtnis) und Drogenkonsum/Rückfall (z. B. schlechte Hemmung) korrelieren ) bei Substanzstörungen im Allgemeinen und bei verminderter Abstinenz bei OUD. Unabhängig davon, ob diese multiplen EF-Defizite vor dem Drogenkonsum bestehen oder diesen sogar prädisponieren, werden sie wahrscheinlich durch Drogenexposition verstärkt, einschließlich nicht tödlicher Opioid-Überdosierungen, die hypoxiebedingte Hirnverletzungen hervorrufen und zu weiteren neurokognitiven Defiziten führen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es gute vorläufige Belege für Defizite in den verschiedenen Komponenten-EFs gibt, die der kognitiven Flexibilität bei OUD zugrunde liegen. Durch die separate Messung dieser Ziele wird der aktuelle Vorschlag in der Lage sein, zu bestimmen, welche dieser Ziele am stärksten von PSI betroffen sind und welche relative Bedeutung sie für die Ergebnisvorhersage haben.

Was ist das „Besondere“ an Psilocybin? PSI wird wahrscheinlich schon seit Jahrtausenden von Menschen verwendet, ursprünglich als religiöses oder spirituelles Mittel aufgrund seiner dramatischen subjektiven Wirkungen, einschließlich Halluzinationen und mystischer Erfahrungen. Allerdings haben Wissenschaftler in jüngerer Zeit herausgefunden, dass einige der Effekte – wie ein verstärktes Gefühl der Verbundenheit, Offenheit und Perspektivwechsel – zu dauerhaften Veränderungen und einer verbesserten psychischen Gesundheit führen können. Tatsächlich haben psychometrische Instrumente, die ungewöhnliche Bewusstseinszustände und psychologische Konstrukte erfassen, klinische Behandlungsergebnisse, einschließlich der Ergebnisse von Substanzgebrauchsstörungen, zuverlässig vorhergesagt. Einige Theoretiker haben vorgeschlagen, dass diese dramatischen Arzneimittelwirkungen eine tiefgreifende anfängliche „Lockerung“ der Top-Down-Kontrolle über limbische und sensorische Regionen widerspiegeln könnten, was zu einer verbesserten Flexibilität und einem verbesserten Anpassungsverhalten führt. Obwohl der aktuelle Vorschlag nicht in der Lage sein wird, alle Merkmale dieser Hypothese zu testen, werden die Forscher die besondere akute Phänomenologie des Drogenzustands erfassen und das grundlegende Merkmal der Flexibilität testen. Darüber hinaus werden die Forscher die relative Rolle der grundlegenden EF-Komponenten der Flexibilität bestimmen und die Bedeutung all dieser Faktoren (allein und in Kombination) für den klinischen Nutzen des Arzneimittels testen. Diese Studie wird eine entscheidende Grundlage für das Verständnis des Potenzials von 5HT2A-Agonisten bei OUD liefern und Auswirkungen auf die Behandlung verschiedener anderer Erkrankungen haben, bei denen kognitive Inflexibilität, das „Feststeckenbleiben“, ein zentrales Merkmal ist.