Wellcome Leap Psilocybine pour OUD

La crise des opioïdes : Actuellement dans sa troisième vague, l’épidémie d’opioïdes implique la prévalence de niveaux mortels de fentanyl dans les drogues, entraînant une augmentation des décès liés aux opioïdes. Les rapports indiquent un nombre record de plus de 107 000 décès par surdose liés à la drogue en 2021-2022, les opioïdes contribuant à plus de 75 % de ces décès. Au-delà des surdoses mortelles, près d’un million de surdoses non mortelles se sont produites en 2017, entraînant des conséquences importantes et durables. Ceux qui subissent des surdoses non mortelles sont plus sujets à des surdoses ultérieures et courent un risque plus élevé de décès dans l’année, principalement en raison de problèmes liés à la drogue. Les cas croissants de troubles liés à l'usage d'opioïdes (OUD) soulignent le besoin critique de traitements innovants pour relever les défis associés, notamment les difficultés neurocognitives et les mauvais résultats cliniques. Bien que les traitements médicamenteux (MAT) comme la méthadone ou la buprénorphine atténuent efficacement les symptômes de sevrage et réduisent le risque de surdose, la consommation de drogues illicites persiste et la non-observance du MAT reste un défi. La crise des surdoses d’opioïdes exige une attention urgente et nécessite le développement de traitements capables d’avoir un impact significatif.

Psilocybine : En réponse à la nécessité d'améliorer les traitements, il existe un intérêt croissant pour les traitements assistés par les psychédéliques (PAT), impliquant notamment la psilocybine (PSI). Les essais cliniques soutiennent l'utilisation du PAT dans des contextes médicaux contrôlés, avec 105 essais enregistrés au cours des 20 dernières années couvrant diverses conditions de santé mentale et autres. Le PSI (à doses uniques dans la gamme proposée) s'est révélé prometteur pour la dépression, les troubles liés à la consommation d'alcool et les troubles liés à l'usage du tabac. Cependant, ses avantages potentiels pour l'OUD restent inconnus. Cette proposition vise à déterminer si le PSI améliore les résultats cliniques critiques de l'OUD, tels que la rechute, le surdosage et l'observance du MAT. Il est important de noter que les enquêteurs testeront comment le PSI produit ses avantages grâce à son impact sur les cibles cérébrales et biocomportementales, reliant ainsi les biomarqueurs potentiels aux résultats cliniques.

Flexibilité cognitive : la capacité de changer ses pensées, ses émotions et ses comportements en réponse à des changements de circonstances (pour « flex ») a une forte valeur de survie. Lorsque le cerveau ne peut pas « fléchir », on peut subir toute une série d’accidents, allant des plus petits (tourner à gauche plutôt qu’à droite « par habitude ») aux plus importants. Être « coincé » est un problème qui apparaît dans de nombreux troubles. Par exemple, les personnes souffrant de dépression peuvent rester « coincées » dans de sombres pensées ruminantes ; les personnes atteintes de TOC peuvent rester « coincées » dans des pensées et des comportements répétitifs ; les personnes souffrant de troubles liés à l'usage de substances sont « coincées » à réagir de manière excessive aux signaux de récompense des drogues et à poursuivre la drogue malgré les conséquences négatives. Des recherches récentes montrent que le PSI facilite les améliorations à moyen et long terme de la flexibilité cognitive, laissant espérer qu'il puisse « réinitialiser » le cerveau et permettre de nouvelles pensées, émotions et comportements. La flexibilité cognitive est souvent mesurée par des tâches qui quantifient la réussite avec laquelle une personne peut passer d'une règle mentale changeante à l'autre pour accomplir une tâche. En utilisant de telles tâches, il existe des preuves de déficits de flexibilité cognitive chez les personnes atteintes d'OUD, mais la recherche n'a pas spécifiquement examiné l'impact d'une flexibilité cognitive améliorée sur les résultats cliniques d'OUD. À ce jour, une étude a montré que l’entraînement neurocognitif de la fonction exécutive (FE), y compris la flexibilité cognitive, est associé à une consommation réduite d’opioïdes, tandis qu’une étude non-OUD a révélé qu’une flexibilité cognitive de base plus élevée était liée à une meilleure rétention du traitement pour toxicomanie. Cette proposition sera la première à tester si les améliorations putatives de la flexibilité cognitive liées au PSI conduiront à des résultats cliniques OUD plus favorables.

Autres fonctions exécutives : Il est important de noter que la flexibilité cognitive est une capacité complexe qui dépend de l'action intégrée de plusieurs autres fonctions exécutives (FE) de base : l'attention, la mémoire de travail et l'inhibition des pensées, des sentiments ou des actions. De plus, chacun de ces FE de base, ainsi que la flexibilité cognitive, sont nécessaires à une planification et une prise de décision efficaces et efficientes. Les personnes qui consomment des drogues démontrent une déficience dans divers de ces FE fondamentaux. Dans les populations OUD, des déficits sont évidents dans la plupart des domaines des FE, notamment la mémoire de travail, l'attention, l'inhibition et la prise de décision, qui peuvent être liés à ou sous-tendre leur inflexibilité cognitive. Des études ont montré que les performances dans les tâches de FE (et les fondements neuronaux des FE dans le cortex préfrontal [PFC]) sont en effet corrélées à des résultats cliniques tels que la non-observance du traitement (par exemple, la mémoire de travail) et la consommation/rechute de médicaments (par exemple, une mauvaise inhibition). ) dans les troubles liés à l'usage de substances en général, et avec une abstinence réduite dans l'OUD. Que ces multiples déficits de FE soient antérieurs ou même prédisposent à la consommation de drogues, ils sont probablement aggravés par l'exposition à des drogues, y compris des surdoses non mortelles d'opioïdes qui produisent des lésions cérébrales liées à l'hypoxie, conduisant à d'autres déficits neurocognitifs. En résumé, il existe de bonnes preuves préliminaires de déficits dans les différents FE qui sous-tendent la flexibilité cognitive dans l'OUD. En les mesurant séparément, la proposition actuelle sera en mesure de déterminer lesquelles de ces cibles sont les plus touchées par le PSI et leur importance relative pour la prédiction des résultats.

Qu'est-ce qui est « spécial » à propos de la psilocybine ? Le PSI est probablement utilisé par les humains depuis des millénaires, à l'origine comme agent religieux ou spirituel en raison de ses effets subjectifs dramatiques, notamment des hallucinations et des expériences mystiques. Cependant, les scientifiques ont compris plus récemment que certains de ces effets – tels qu’un sentiment accru de connexion, d’ouverture et un changement de perspective – peuvent produire des changements durables et améliorer la santé mentale. En effet, les instruments psychométriques capturant les états de conscience non ordinaires et les constructions psychologiques ont prédit de manière fiable les résultats du traitement clinique, y compris les résultats des troubles liés à l’usage de substances. Certains théoriciens ont proposé que ces effets spectaculaires des médicaments pourraient refléter un profond « relâchement » initial du contrôle descendant sur les régions limbiques et sensorielles, entraînant une amélioration de la flexibilité et du comportement adaptatif. Bien que la proposition actuelle ne soit pas en mesure de tester toutes les caractéristiques de cette hypothèse, les enquêteurs saisiront la phénoménologie aiguë particulière de l'état médicamenteux et testeront la caractéristique fondamentale de la flexibilité. De plus, les enquêteurs détermineront le rôle relatif des composants de base de la flexibilité de l'EF et testeront l'importance de tous ces facteurs (seuls et en combinaison) pour obtenir un bénéfice clinique du médicament. Cette étude fournira une base essentielle pour comprendre le potentiel des agonistes 5HT2A dans l'OUD, avec des implications thérapeutiques pour plusieurs autres troubles où la rigidité cognitive, « rester coincé », est une caractéristique essentielle.