Velkommen Leap Psilocybin for OUD

Opioidkrisen: For tiden i sin tredje bølge involverer opioidepidemien utbredelsen av dødelige nivåer av fentanyl i narkotika, noe som fører til en økning i opioidrelaterte dødsfall. Rapporter indikerer et rekordstort antall over 107 000 narkotikarelaterte overdosedødsfall i 2021-2022, med opioider som bidrar til mer enn 75 % av disse dødsfallene. Utover fatale overdoser, skjedde nesten 1 million ikke-dødelige overdoser i 2017, med betydelige, langvarige konsekvenser. De som opplever ikke-dødelige overdoser er mer utsatt for påfølgende overdoser og har høyere sannsynlighet for død innen et år, først og fremst på grunn av narkotikarelaterte problemer. De eskalerende tilfellene av opioidbruksforstyrrelse (OUD) understreker det kritiske behovet for innovative behandlinger for å møte de tilhørende utfordringene, inkludert nevrokognitive vansker og dårlige kliniske resultater. Mens medikamentassistert behandling (MAT) som metadon eller buprenorfin effektivt lindrer abstinenssymptomer og reduserer risikoen for overdosering, vedvarer ulovlig bruk av narkotika, og manglende overholdelse av MAT er fortsatt en utfordring. Opioidoverdosekrisen krever umiddelbar oppmerksomhet og nødvendiggjør utvikling av behandlinger som kan ha betydelig innvirkning.

Psilocybin: Som svar på behovet for forbedrede behandlinger, er det en økende interesse for psykedelisk-assistert behandling (PAT), spesielt med psilocybin (PSI). Kliniske studier støtter bruken av PAT i kontrollerte medisinske sammenhenger, med 105 studier registrert de siste 20 årene som dekker ulike psykiske og andre tilstander. PSI (ved enkeltdoser i det foreslåtte området) har vist et foreløpig løfte for depresjon, alkoholbruksforstyrrelse og tobakksforstyrrelse. Imidlertid forblir dens potensielle fordeler for OUD ukjente. Dette forslaget tar sikte på å avgjøre om PSI forbedrer kritiske kliniske OUD-resultater, slik som tilbakefall, overdose og MAT-overholdelse. Viktigere er at etterforskerne vil teste hvordan PSI produserer sine fordeler gjennom sin innvirkning på hjernen og bioatferdsmål, og dermed koble potensielle biomarkører til kliniske utfall.

Kognitiv fleksibilitet: Evnen til å endre tanker, følelser og atferd som svar på endringer i omstendigheter (å "flekse") har sterk overlevelsesverdi. Når hjernen ikke kan "flekse", kan man oppleve en rekke uhell, fra små (sving til venstre i stedet for høyre "av vane") til mye større. Å sitte fast er et problem som dukker opp ved mange lidelser. For eksempel kan individer med depresjon "fast" i mørke, drøvtyggende tanker; individer med OCD kan sette seg fast i gjentatte tanker og atferd; personer med rusforstyrrelser blir "fast" ved å overreagere på signaler om narkotikabelønning og forfølge stoffet til tross for negative konsekvenser. Nyere forskning viser at PSI forenkler mellomliggende og langsiktige forbedringer i kognitiv fleksibilitet, noe som øker håpet om at det kan "omstille" hjernen og muliggjøre nye tanker, følelser og atferd. Kognitiv fleksibilitet måles ofte ved oppgaver som kvantifiserer hvor vellykket man kan skifte mellom å endre mentale regler for å fullføre en oppgave. Ved å bruke slike oppgaver er det bevis på kognitiv fleksibilitetsmangel hos personer med OUD, men forskning har ikke spesifikt undersøkt effekten av forbedret kognitiv fleksibilitet på OUD kliniske utfall. Til dags dato har en studie vist at nevrokognitiv trening i eksekutiv funksjon (EF), inkludert kognitiv fleksibilitet, er assosiert med redusert opioidbruk, mens en ikke-OUD-studie fant at høyere kognitiv fleksibilitet ved baseline var relatert til bedre oppbevaring av rusmiddelbruk. Dette forslaget vil være det første som tester om antatte PSI-relaterte forbedringer i kognitiv fleksibilitet vil føre til gunstigere kliniske OUD-resultater.

Andre eksekutive funksjoner: Viktigere er at kognitiv fleksibilitet er en kompleks evne som avhenger av den integrerte handlingen til flere andre grunnleggende eksekutive funksjoner (EFer): oppmerksomhet, arbeidsminne og hemming av tanker, følelser eller handlinger. Videre er hver av disse grunnleggende EF-ene, sammen med kognitiv fleksibilitet, nødvendig for effektiv og effektiv planlegging og beslutningstaking. Personer som bruker narkotika viser svekkelse i en rekke av disse grunnleggende EF-ene. I OUD-populasjoner er mangler tydelige på tvers av de fleste EF-domener, inkludert arbeidsminne, oppmerksomhet, hemming og beslutningstaking, som kan relateres til eller underliggende deres kognitive ufleksibilitet. Studier har funnet at ytelse på EF-oppgaver (og den nevrale grunnen til EF i den prefrontale cortex [PFC]) faktisk korrelerer med kliniske utfall som behandlingssvikt (f.eks. arbeidsminne) og medikamentbruk/tilbakefall (f.eks. dårlig hemming) ) ved rusforstyrrelser generelt, og med redusert abstinens ved OUD. Enten disse multiple EF-mangelene er før, eller til og med disponerer, narkotikabruk - de er sannsynligvis forsterket av medikamenteksponering, inkludert ikke-dødelige opioidoverdoser som produserer hypoksisk-relaterte hjerneskader, som fører til ytterligere nevrokognitive underskudd. I sum er det gode foreløpige bevis for mangler i de flere komponent-EF-ene som ligger til grunn for kognitiv fleksibilitet i OUD. Ved å måle disse separat, vil det nåværende forslaget kunne bestemme hvilke av disse målene som er mest påvirket av PSI, og deres relative betydning for resultatprediksjon.

Hva er "spesielt" med psilocybin? PSI har sannsynligvis vært i bruk av mennesker i årtusener, opprinnelig som en religiøs eller åndelig agent på grunn av dens dramatiske subjektive effekter, inkludert hallusinasjoner og mystiske opplevelser. Forskere har imidlertid nylig forstått at noen av effektene - som økt følelse av tilknytning, åpenhet og endring i perspektiv - kan gi langvarig endring og forbedret mental helse. Faktisk har psykometriske instrumenter som fanger opp ikke-vanlige bevissthetstilstander og psykologiske konstruksjoner pålitelig forutsagt kliniske behandlingsresultater, inkludert utfall av rusforstyrrelser. Noen teoretikere har foreslått at disse dramatiske medikamenteffektene kan reflektere en dyp innledende "løsnelse" av ovenfra-ned kontroll over limbiske og sensoriske områder, noe som resulterer i forbedret fleksibilitet og adaptiv atferd. Selv om det nåværende forslaget ikke vil være i stand til å teste alle trekk ved denne hypotesen, vil etterforskerne fange opp den spesielle akutte fenomenologien til narkotikatilstanden og teste for den grunnleggende egenskapen til fleksibilitet. Videre vil etterforskerne bestemme den relative rollen til de grunnleggende EF-komponentene av fleksibilitet og teste betydningen av alle disse faktorene (alene og i kombinasjon) for å oppnå klinisk nytte av stoffet. Denne studien vil gi et kritisk grunnlag for å forstå potensialet til 5HT2A-agonister i OUD, med behandlingsimplikasjoner for flere andre lidelser der kognitiv ufleksibilitet, "å sitte fast", er en kjernefunksjon.