Bienvenido Leap Psilocibina para OUD

La crisis de los opioides: actualmente en su tercera ola, la epidemia de opioides implica la prevalencia de niveles letales de fentanilo en las drogas, lo que provoca un aumento de las muertes relacionadas con los opioides. Los informes indican una cifra récord de más de 107.000 muertes por sobredosis relacionadas con drogas en 2021-2022, y los opioides contribuyeron a más del 75% de estas muertes. Más allá de las sobredosis mortales, en 2017 se produjeron casi 1 millón de sobredosis no mortales, con consecuencias importantes y duraderas. Aquellos que experimentan sobredosis no fatales son más propensos a sufrir sobredosis posteriores y tienen una mayor probabilidad de morir dentro de un año, principalmente debido a problemas relacionados con las drogas. Los crecientes casos de trastorno por consumo de opioides (OUD, por sus siglas en inglés) enfatizan la necesidad crítica de tratamientos innovadores para abordar los desafíos asociados, incluidas las dificultades neurocognitivas y los malos resultados clínicos. Si bien el tratamiento asistido por medicamentos (MAT), como la metadona o la buprenorfina, alivia eficazmente los síntomas de abstinencia y reduce el riesgo de sobredosis, el uso de drogas ilícitas persiste y el incumplimiento del MAT sigue siendo un desafío. La crisis de sobredosis de opioides exige atención urgente y requiere el desarrollo de tratamientos capaces de tener un impacto significativo.

Psilocibina: en respuesta a la necesidad de mejores tratamientos, existe un interés creciente en el tratamiento asistido por psicodélicos (PAT), en particular con psilocibina (PSI). Los ensayos clínicos respaldan el uso de PAT en contextos médicos controlados, con 105 ensayos registrados en los últimos 20 años que cubren diversas enfermedades mentales y otras afecciones. La PSI (en dosis únicas dentro del rango propuesto) se ha mostrado prometedora en términos preliminares para la depresión, el trastorno por consumo de alcohol y el trastorno por consumo de tabaco. Sin embargo, se desconocen sus posibles beneficios para el OUD. Esta propuesta tiene como objetivo determinar si PSI mejora los resultados clínicos críticos de OUD, como recaída, sobredosis y adherencia a MAT. Es importante destacar que los investigadores probarán cómo la PSI produce sus beneficios a través de su impacto en el cerebro y objetivos bioconductuales, vinculando así posibles biomarcadores con resultados clínicos.

Flexibilidad cognitiva: la capacidad de cambiar pensamientos, emociones y comportamientos en respuesta a cambios en las circunstancias ("flexionar") tiene un gran valor de supervivencia. Cuando el cerebro no puede "flexionarse", uno puede experimentar una variedad de contratiempos, desde pequeños (girar a la izquierda en lugar de a la derecha "por costumbre") hasta otros mucho más grandes. Estar 'atascado' es un problema que aparece en muchos trastornos. Por ejemplo, las personas con depresión pueden quedar "atascadas" en pensamientos oscuros y reflexivos; las personas con TOC pueden quedarse "atascadas" en pensamientos y comportamientos repetitivos; las personas con trastornos por uso de sustancias se "estancan" respondiendo excesivamente a las señales de recompensa de la droga y persiguen la droga a pesar de las consecuencias negativas. Investigaciones recientes muestran que la PSI facilita mejoras a mediano y largo plazo en la flexibilidad cognitiva, lo que genera la esperanza de que pueda "reiniciar" el cerebro y permitir nuevos pensamientos, emociones y comportamientos. La flexibilidad cognitiva a menudo se mide mediante tareas que cuantifican el éxito con el que uno puede cambiar entre reglas mentales cambiantes para completar una tarea. Al utilizar tales tareas, existe evidencia de déficits de flexibilidad cognitiva en personas con OUD, pero la investigación no ha examinado específicamente el impacto de una mayor flexibilidad cognitiva en los resultados clínicos de OUD. Hasta la fecha, un estudio demostró que el entrenamiento neurocognitivo en la función ejecutiva (EF), incluida la flexibilidad cognitiva, se asocia con un uso reducido de opioides, mientras que un estudio que no pertenece al OUD encontró que una mayor flexibilidad cognitiva inicial se relacionaba con una mejor retención del tratamiento por uso de sustancias. Esta propuesta será la primera en probar si supuestas mejoras en la flexibilidad cognitiva relacionadas con PSI conducirán a resultados clínicos más favorables de OUD.

Otras funciones ejecutivas: Es importante destacar que la flexibilidad cognitiva es una capacidad compleja que depende de la acción integrada de varias otras funciones ejecutivas (FE) básicas: atención, memoria de trabajo e inhibición de pensamientos, sentimientos o acciones. Además, cada una de estas FE básicas, junto con la flexibilidad cognitiva, son necesarias para una planificación y toma de decisiones efectiva y eficiente. Los individuos que consumen drogas demuestran deterioro en una variedad de estas FE fundamentales. En las poblaciones con OUD, los déficits son evidentes en la mayoría de los dominios de FE, incluida la memoria de trabajo, la atención, la inhibición y la toma de decisiones, que pueden estar relacionados o ser la base de su inflexibilidad cognitiva. Los estudios han encontrado que el desempeño en tareas de FE (y los fundamentos neuronales de la FE en la corteza prefrontal [PFC]) de hecho se correlacionan con resultados clínicos como la falta de adherencia al tratamiento (p. ej., memoria de trabajo) y el uso/recaída de drogas (p. ej., inhibición deficiente). ) en los trastornos por uso de sustancias en general, y con una abstinencia reducida en los OUD. Ya sea que estos múltiples déficits de FE sean anteriores o incluso predispongan al consumo de drogas, es probable que se vean agravados por la exposición a las drogas, incluidas las sobredosis no mortales de opioides que producen lesiones cerebrales relacionadas con la hipoxia, lo que lleva a mayores déficits neurocognitivos. En resumen, existe buena evidencia preliminar de déficits en los diversos componentes de las FE que subyacen a la flexibilidad cognitiva en el OUD. Al medirlos por separado, la propuesta actual podrá determinar cuáles de estos objetivos se ven más afectados por la PSI y su importancia relativa para la predicción de resultados.

¿Qué tiene de "especial" la psilocibina? Es probable que los seres humanos hayan utilizado la PSI durante milenios, originalmente como un agente religioso o espiritual debido a sus dramáticos efectos subjetivos, incluidas alucinaciones y experiencias místicas. Sin embargo, los científicos han comprendido más recientemente que algunos de los efectos, como una mayor sensación de conexión, apertura y cambio de perspectiva, pueden producir cambios duraderos y una mejor salud mental. De hecho, los instrumentos psicométricos que capturan estados de conciencia no ordinarios y constructos psicológicos han predicho de manera confiable los resultados del tratamiento clínico, incluidos los resultados del trastorno por uso de sustancias. Algunos teóricos han propuesto que estos dramáticos efectos de las drogas pueden reflejar una profunda "aflojamiento" inicial del control de arriba hacia abajo sobre las regiones límbicas y sensoriales, lo que resulta en una mayor flexibilidad y comportamiento adaptativo. Aunque la propuesta actual no podrá probar todas las características de esta hipótesis, los investigadores capturarán la fenomenología aguda especial del estado de la droga y probarán la característica fundamental de la flexibilidad. Además, los investigadores determinarán el papel relativo de los componentes básicos de la flexibilidad de la FE y probarán la importancia de todos estos factores (solos y en combinación) para obtener el beneficio clínico del fármaco. Este estudio proporcionará una base fundamental para comprender el potencial de los agonistas de 5HT2A en el OUD, con implicaciones para el tratamiento de varios otros trastornos donde la inflexibilidad cognitiva, "quedarse estancado", es una característica central.