Benvenuto Leap Psilocybin per OUD

La crisi degli oppioidi: attualmente alla sua terza ondata, l’epidemia di oppioidi comporta la prevalenza di livelli letali di fentanil nei farmaci, portando a un aumento dei decessi correlati agli oppioidi. I rapporti indicano un numero record di oltre 107.000 decessi per overdose legati alla droga nel 2021-2022, con gli oppioidi che contribuiscono a oltre il 75% di questi decessi. Oltre alle overdose mortali, nel 2017 si sono verificate quasi 1 milione di overdose non mortali, che hanno comportato conseguenze significative e di lunga durata. Coloro che sperimentano overdose non fatali sono più inclini a overdose successive e hanno una maggiore probabilità di morte entro un anno, principalmente a causa di problemi legati alla droga. L’aumento dei casi di disturbo da uso di oppioidi (OUD) sottolinea la necessità fondamentale di trattamenti innovativi per affrontare le sfide associate, comprese le difficoltà neurocognitive e gli scarsi risultati clinici. Mentre il trattamento farmacologico (MAT) come il metadone o la buprenorfina allevia efficacemente i sintomi di astinenza e riduce il rischio di overdose, l’uso illecito di droghe persiste e la non aderenza al MAT rimane una sfida. La crisi da overdose da oppioidi richiede attenzione urgente e necessita dello sviluppo di trattamenti in grado di avere un impatto significativo.

Psilocibina: in risposta alla necessità di trattamenti migliorati, c'è un crescente interesse per il trattamento assistito da psichedelici (PAT), in particolare coinvolgendo la psilocibina (PSI). Gli studi clinici supportano l’uso della PAT in contesti medici controllati, con 105 studi registrati negli ultimi 20 anni che coprono varie condizioni di salute mentale e altre condizioni. Il PSI (a dosi singole nell'intervallo proposto) ha mostrato risultati promettenti per la depressione, il disturbo da uso di alcol e il disturbo da uso di tabacco. Tuttavia, i suoi potenziali benefici per l’OUD rimangono sconosciuti. Questa proposta mira a determinare se la PSI migliora gli esiti clinici critici dell’OUD, come la recidiva, il sovradosaggio e l’aderenza al MAT. È importante sottolineare che i ricercatori testeranno il modo in cui la PSI produce i suoi benefici attraverso il suo impatto sul cervello e sugli obiettivi biocomportamentali, collegando così potenziali biomarcatori ai risultati clinici.

Flessibilità cognitiva: la capacità di cambiare pensieri, emozioni e comportamenti in risposta ai cambiamenti delle circostanze (di "flessione") ha un forte valore di sopravvivenza. Quando il cervello non riesce a "flettersi", si possono verificare una serie di incidenti, da quelli piccoli (girare a sinistra anziché a destra "per abitudine") a quelli molto più grandi. Essere "bloccati" è un problema che compare in molti disturbi. Ad esempio, gli individui depressi possono rimanere "bloccati" in pensieri oscuri e ruminanti; gli individui affetti da disturbo ossessivo compulsivo possono rimanere "bloccati" in pensieri e comportamenti ripetitivi; le persone con disturbi da uso di sostanze rimangono "bloccate" nel rispondere in modo eccessivo ai segnali di ricompensa della droga e perseguono la droga nonostante le conseguenze negative. Ricerche recenti mostrano che il PSI facilita miglioramenti a medio e lungo termine nella flessibilità cognitiva, aumentando la speranza che possa “reimpostare” il cervello e consentire nuovi pensieri, emozioni e comportamenti. La flessibilità cognitiva è spesso misurata da compiti che quantificano il successo con cui si può passare da un cambiamento alle regole mentali per completare un compito. Utilizzando tali compiti, ci sono prove di deficit di flessibilità cognitiva nelle persone con OUD, ma la ricerca non ha esaminato specificamente l’impatto di una migliore flessibilità cognitiva sugli esiti clinici di OUD. Ad oggi, uno studio ha dimostrato che l’allenamento neurocognitivo nelle funzioni esecutive (EF), inclusa la flessibilità cognitiva, è associato a un ridotto uso di oppioidi, mentre uno studio non-OUD ha rilevato che una maggiore flessibilità cognitiva di base era correlata a una migliore permanenza nel trattamento dell’uso di sostanze. Questa proposta sarà la prima a verificare se i presunti miglioramenti legati al PSI nella flessibilità cognitiva porteranno a risultati clinici OUD più favorevoli.

Altre funzioni esecutive: è importante sottolineare che la flessibilità cognitiva è una capacità complessa che dipende dall'azione integrata di diverse altre funzioni esecutive di base (EF): attenzione, memoria di lavoro e inibizione di pensieri, sentimenti o azioni. Inoltre, ciascuno di questi EF di base, insieme alla flessibilità cognitiva, sono necessari per una pianificazione e un processo decisionale efficaci ed efficienti. Gli individui che fanno uso di droghe dimostrano una compromissione di una varietà di questi EF fondamentali. Nelle popolazioni OUD, i deficit sono evidenti nella maggior parte dei domini EF, tra cui memoria di lavoro, attenzione, inibizione e processo decisionale, che possono riguardare o essere alla base della loro inflessibilità cognitiva. Gli studi hanno scoperto che le prestazioni nei compiti dell'EF (e le basi neurali dell'EF nella corteccia prefrontale [PFC]) sono effettivamente correlate con esiti clinici come la non aderenza al trattamento (ad esempio, la memoria di lavoro) e l'uso/ricaduta di farmaci (ad esempio, scarsa inibizione ) nei disturbi legati all'uso di sostanze in generale e con una ridotta astinenza nell'OUD. Se questi deficit multipli di EF precedono, o addirittura predispongono, l’uso di droghe, sono probabilmente aggravati dall’esposizione alla droga, comprese le overdose non fatali di oppioidi che producono lesioni cerebrali legate all’ipossia, portando a ulteriori deficit neurocognitivi. In sintesi, esistono buone prove preliminari di deficit nelle diverse componenti EF alla base della flessibilità cognitiva nell'OUD. Misurandoli separatamente, l’attuale proposta sarà in grado di determinare quali di questi obiettivi sono maggiormente influenzati dal PSI e la loro importanza relativa per la previsione dei risultati.

Cosa c'è di "speciale" nella psilocibina? La PSI è probabilmente utilizzata dagli esseri umani da millenni, originariamente come agente religioso o spirituale a causa dei suoi drammatici effetti soggettivi, comprese allucinazioni ed esperienze mistiche. Tuttavia, gli scienziati hanno recentemente capito che alcuni degli effetti – come un maggiore senso di connessione, apertura e cambiamento di prospettiva – possono produrre cambiamenti duraturi e un miglioramento della salute mentale. In effetti, gli strumenti psicometrici che catturano stati non ordinari di coscienza e costrutti psicologici hanno previsto in modo affidabile gli esiti del trattamento clinico, compresi gli esiti del disturbo da uso di sostanze. Alcuni teorici hanno proposto che questi effetti drammatici dei farmaci possano riflettere un profondo "allentamento" iniziale del controllo dall'alto verso il basso sulle regioni limbiche e sensoriali, con conseguente miglioramento della flessibilità e del comportamento adattivo. Sebbene l’attuale proposta non sarà in grado di testare tutte le caratteristiche di questa ipotesi, i ricercatori cattureranno la speciale fenomenologia acuta dello stato di droga e testeranno la caratteristica fondamentale della flessibilità. Inoltre, i ricercatori determineranno il ruolo relativo dei componenti di base dell'EF della flessibilità e testeranno l'importanza di tutti questi fattori (da soli e in combinazione) per ottenere un beneficio clinico dal farmaco. Questo studio fornirà una base fondamentale per comprendere il potenziale degli agonisti 5HT2A nell'OUD, con implicazioni terapeutiche per molti altri disturbi in cui l'inflessibilità cognitiva, il "rimanere bloccato", è una caratteristica fondamentale.