Velkommen Leap Psilocybin til OUD

Opioidkrisen: I øjeblikket i sin tredje bølge involverer opioidepidemien forekomsten af ​​dødelige niveauer af fentanyl i lægemidler, hvilket fører til en stigning i opioid-relaterede dødsfald. Rapporter viser et rekordstort antal på over 107.000 narkotikarelaterede overdosisdødsfald i 2021-2022, hvor opioider bidrager til mere end 75 % af disse dødsfald. Ud over fatale overdoser fandt der næsten 1 million ikke-dødelige overdoser sted i 2017, hvilket havde betydelige, langvarige konsekvenser. De, der oplever ikke-dødelige overdoser, er mere tilbøjelige til efterfølgende overdoser og har en højere sandsynlighed for død inden for et år, primært på grund af narkotikarelaterede problemer. De eskalerende tilfælde af opioidbrugsforstyrrelse (OUD) understreger det kritiske behov for innovative behandlinger for at løse de tilknyttede udfordringer, herunder neurokognitive vanskeligheder og dårlige kliniske resultater. Mens medicinassisteret behandling (MAT) som metadon eller buprenorphin effektivt lindrer abstinenssymptomer og reducerer risikoen for overdosis, fortsætter ulovligt stofbrug, og manglende overholdelse af MAT er fortsat en udfordring. Opioidoverdosiskrisen kræver akut opmærksomhed og nødvendiggør udvikling af behandlinger, der er i stand til at have en betydelig effekt.

Psilocybin: Som svar på behovet for forbedrede behandlinger er der en stigende interesse for psykedelisk-assisteret behandling (PAT), især involverer psilocybin (PSI). Kliniske forsøg understøtter brugen af ​​PAT i kontrollerede medicinske sammenhænge, ​​med 105 forsøg registreret inden for de seneste 20 år, der dækker forskellige psykiske og andre tilstande. PSI (ved enkeltdoser i det foreslåede interval) har vist et foreløbigt løfte for depression, alkoholmisbrug og tobaksforstyrrelse. Imidlertid forbliver dens potentielle fordele for OUD ukendt. Dette forslag har til formål at afgøre, om PSI forbedrer kritiske OUD-kliniske resultater, såsom tilbagefald, overdosis og MAT-adhærens. Vigtigt er det, at efterforskerne vil teste, hvordan PSI producerer sine fordele gennem sin indvirkning på hjernen og bioadfærdsmål, og dermed forbinder potentielle biomarkører til kliniske resultater.

Kognitiv fleksibilitet: Evnen til at ændre tanker, følelser og adfærd som reaktion på ændringer i omstændighederne (at "flekse") har en stærk overlevelsesværdi. Når hjernen ikke kan "flekse", kan man opleve en række uheld, fra små (drejning til venstre i stedet for højre 'af vane') til meget større. At sidde fast er et problem, der opstår i mange lidelser. For eksempel kan personer med depression blive 'fast' i mørke drøvtyggende tanker; personer med OCD kan blive 'fast' i gentagne tanker og adfærd; mennesker med misbrugsforstyrrelser sætter sig fast i at overreagere på narkotikabelønningssignaler og forfølger stoffet på trods af negative konsekvenser. Nyere forskning viser, at PSI letter mellemliggende og langsigtede forbedringer i kognitiv fleksibilitet, hvilket øger håbet om, at det kan 'genindstille' hjernen og muliggøre nye tanker, følelser og adfærd. Kognitiv fleksibilitet måles ofte ved opgaver, der kvantificerer, hvor succesfuldt man kan skifte mellem at ændre mentale regler for at fuldføre en opgave. Ved at bruge sådanne opgaver er der tegn på kognitiv fleksibilitetsmangel hos personer med OUD, men forskning har ikke specifikt undersøgt virkningen af ​​forbedret kognitiv fleksibilitet på OUD kliniske resultater. Til dato har en undersøgelse vist, at neurokognitiv træning i eksekutiv funktion (EF), herunder kognitiv fleksibilitet, er forbundet med reduceret opioidbrug, mens et ikke-OUD-studie viste, at højere kognitiv fleksibilitet ved baseline var relateret til bedre fastholdelse af stofbrugsbehandling. Dette forslag vil være det første til at teste, om formodede PSI-relaterede forbedringer i kognitiv fleksibilitet vil føre til mere gunstige OUD kliniske resultater.

Andre eksekutive funktioner: Det er vigtigt, at kognitiv fleksibilitet er en kompleks evne, der afhænger af den integrerede handling af flere andre grundlæggende eksekutive funktioner (EF'er): opmærksomhed, arbejdshukommelse og hæmning af tanker, følelser eller handlinger. Yderligere er hver af disse grundlæggende EF'er, sammen med kognitiv fleksibilitet, nødvendige for effektiv og effektiv planlægning og beslutningstagning. Personer, der bruger stoffer, udviser svækkelse af en række af disse grundlæggende EF'er. I OUD-populationer er underskud tydelige på tværs af de fleste EF-domæner, herunder arbejdshukommelse, opmærksomhed, hæmning og beslutningstagning, som kan relatere til eller bagvedliggende deres kognitive ufleksibilitet. Undersøgelser har fundet ud af, at ydeevne på EF-opgaver (og den neurale underbygning af EF i den præfrontale cortex [PFC]) faktisk korrelerer med kliniske resultater, såsom manglende behandling (f.eks. arbejdshukommelse) og stofbrug/tilbagefald (f.eks. dårlig hæmning) ) ved stofmisbrug generelt og med reduceret abstinens ved OUD. Uanset om disse multiple EF-underskud går forud for eller endda disponerer for stofbrug - de forstærkes sandsynligvis af lægemiddeleksponering, inklusive ikke-dødelige opioidoverdoser, der producerer hypoksiske-relaterede hjerneskader, hvilket fører til yderligere neurokognitive underskud. Sammenfattende er der gode foreløbige beviser for underskud i de flere komponent-EF'er, der ligger til grund for kognitiv fleksibilitet i OUD. Ved at måle disse separat vil det nuværende forslag være i stand til at bestemme, hvilke af disse mål der er mest påvirket af PSI, og deres relative betydning for resultatforudsigelse.

Hvad er "særligt" ved psilocybin? PSI har sandsynligvis været i brug af mennesker i årtusinder, oprindeligt som en religiøs eller spirituel agent på grund af dets dramatiske subjektive virkninger, herunder hallucinationer og mystiske oplevelser. Forskere har dog for nylig forstået, at nogle af virkningerne - såsom øget følelse af forbundethed, åbenhed og ændring i perspektiv - kan producere langvarig forandring og forbedret mental sundhed. Faktisk har psykometriske instrumenter, der fanger ikke-ordinære bevidsthedstilstande og psykologiske konstruktioner, pålideligt forudsagt kliniske behandlingsresultater, herunder udfald af stofmisbrugsforstyrrelser. Nogle teoretikere har foreslået, at disse dramatiske lægemiddeleffekter kan afspejle en dyb indledende 'løsnelse' af top-down kontrol over limbiske og sensoriske områder, hvilket resulterer i forbedret fleksibilitet og adaptiv adfærd. Selvom det nuværende forslag ikke vil være i stand til at teste alle træk ved denne hypotese, vil efterforskerne indfange den særlige akutte fænomenologi ved lægemiddeltilstanden og teste for det grundlæggende træk ved fleksibilitet. Yderligere vil efterforskerne bestemme den relative rolle af de grundlæggende EF-komponenter af fleksibilitet og teste vigtigheden af ​​alle disse faktorer (alene og i kombination) for at opnå klinisk fordel af lægemidlet. Denne undersøgelse vil give et kritisk grundlag for at forstå potentialet af 5HT2A-agonister i OUD, med behandlingsimplikationer for adskillige andre lidelser, hvor kognitiv infleksibilitet, 'at blive hængende', er et kernetræk.