Wellcome Leap Psilocibina para OUD

A crise dos opiáceos: Actualmente na sua terceira vaga, a epidemia de opiáceos envolve a prevalência de níveis letais de fentanil em drogas, levando a um aumento nas mortes relacionadas com os opiáceos. Os relatórios indicam um número recorde de mais de 107.000 mortes por overdose relacionadas com drogas em 2021-2022, com os opiáceos a contribuir para mais de 75% destas mortes. Além das overdoses fatais, ocorreram quase 1 milhão de overdoses não fatais em 2017, com consequências significativas e duradouras. Aqueles que sofrem overdoses não fatais são mais propensos a overdoses subsequentes e têm maior probabilidade de morte dentro de um ano, principalmente devido a problemas relacionados com drogas. A escalada de casos de transtorno por uso de opioides (OUD) enfatiza a necessidade crítica de tratamentos inovadores para enfrentar os desafios associados, incluindo dificuldades neurocognitivas e resultados clínicos insatisfatórios. Embora o tratamento assistido por medicação (MAT), como a metadona ou a buprenorfina, alivie eficazmente os sintomas de abstinência e reduza o risco de overdose, o uso de drogas ilícitas persiste e a não adesão ao MAT continua a ser um desafio. A crise da overdose de opiáceos exige atenção urgente e exige o desenvolvimento de tratamentos capazes de causar um impacto significativo.

Psilocibina: Em resposta à necessidade de melhores tratamentos, há um interesse crescente no tratamento assistido por psicodélicos (PAT), particularmente envolvendo psilocibina (PSI). Os ensaios clínicos apoiam a utilização da PAT em contextos médicos controlados, com 105 ensaios registados nos últimos 20 anos abrangendo diversas condições de saúde mental e outras condições. O PSI (em doses únicas na faixa proposta) mostrou-se promissor preliminarmente para depressão, transtorno por uso de álcool e transtorno por uso de tabaco. No entanto, os seus potenciais benefícios para o OUD permanecem desconhecidos. Esta proposta visa determinar se o PSI melhora os resultados clínicos críticos do OUD, como recaída, overdose e adesão ao MAT. É importante ressaltar que os investigadores testarão como o PSI produz seus benefícios por meio de seu impacto no cérebro e nos alvos biocomportamentais, ligando assim potenciais biomarcadores aos resultados clínicos.

Flexibilidade Cognitiva: A capacidade de mudar pensamentos, emoções e comportamentos em resposta a mudanças nas circunstâncias (para "flexibilizar") tem um forte valor de sobrevivência. Quando o cérebro não consegue “flexionar-se”, pode-se experimentar uma série de contratempos, desde pequenos (virar para a esquerda em vez de para a direita “por hábito”) até outros muito maiores. Ficar 'preso' é um problema que aparece em muitos transtornos. Por exemplo, indivíduos com depressão podem ficar “presos” em pensamentos sombrios e ruminantes; indivíduos com TOC podem ficar “presos” a pensamentos e comportamentos repetitivos; pessoas com transtornos por uso de substâncias ficam “presas” ao responder excessivamente aos sinais de recompensa da droga e perseguem a droga apesar das consequências negativas. Pesquisas recentes mostram que o PSI facilita melhorias intermediárias e de longo prazo na flexibilidade cognitiva, aumentando a esperança de que possa “redefinir” o cérebro e permitir novos pensamentos, emoções e comportamentos. A flexibilidade cognitiva é frequentemente medida por tarefas que quantificam o quão bem-sucedido alguém pode alternar entre a mudança de regras mentais para completar uma tarefa. Usando tais tarefas, há evidências de déficits de flexibilidade cognitiva em pessoas com OUD, mas a pesquisa não examinou especificamente o impacto da melhoria da flexibilidade cognitiva nos resultados clínicos do OUD. Até o momento, um estudo mostrou que o treinamento neurocognitivo na função executiva (FE), incluindo a flexibilidade cognitiva, está associado à redução do uso de opioides, enquanto um estudo não-OUD descobriu que uma maior flexibilidade cognitiva basal estava relacionada a uma melhor retenção do tratamento do uso de substâncias. Esta proposta será a primeira a testar se as supostas melhorias relacionadas ao PSI na flexibilidade cognitiva levarão a resultados clínicos de OUD mais favoráveis.

Outras Funções Executivas: É importante ressaltar que a flexibilidade cognitiva é uma capacidade complexa que depende da ação integrada de diversas outras funções executivas básicas (FEs): atenção, memória de trabalho e inibição de pensamentos, sentimentos ou ações. Além disso, cada um destes FE básicos, juntamente com a flexibilidade cognitiva, são necessários para um planeamento e tomada de decisões eficazes e eficientes. Indivíduos que usam drogas demonstram prejuízo em vários desses FEs fundamentais. Nas populações OUD, os déficits são evidentes na maioria dos domínios de FE, incluindo memória de trabalho, atenção, inibição e tomada de decisão, que podem estar relacionados ou estar subjacentes à sua inflexibilidade cognitiva. Estudos descobriram que o desempenho em tarefas de FE (e as bases neurais da FE no córtex pré-frontal [PFC]) de fato se correlaciona com resultados clínicos, como não adesão ao tratamento (por exemplo, memória de trabalho) e uso/recaída de drogas (por exemplo, baixa inibição ) em transtornos por uso de substâncias em geral, e com abstinência reduzida em OUD. Quer estes múltiplos défices de FE sejam anteriores, ou mesmo predisponham, ao consumo de drogas - são provavelmente agravados pela exposição a medicamentos, incluindo overdoses não fatais de opiáceos que produzem lesões cerebrais relacionadas com hipóxia, levando a défices neurocognitivos adicionais. Em suma, há boas evidências preliminares de déficits nos vários componentes FE subjacentes à flexibilidade cognitiva no OUD. Ao medi-los separadamente, a actual proposta será capaz de determinar quais destas metas são mais afectadas pelo PSI e a sua importância relativa para a previsão de resultados.

O que há de “especial” na psilocibina? O PSI provavelmente tem sido usado por humanos há milênios, originalmente como um agente religioso ou espiritual devido aos seus dramáticos efeitos subjetivos, incluindo alucinações e experiências místicas. No entanto, mais recentemente, os cientistas compreenderam que alguns dos efeitos – como o aumento do sentido de ligação, a abertura e a mudança de perspetiva – podem produzir mudanças duradouras e melhorar a saúde mental. Na verdade, instrumentos psicométricos que capturam estados de consciência e construções psicológicas não comuns previram com segurança os resultados do tratamento clínico, incluindo os resultados do transtorno por uso de substâncias. Alguns teóricos propuseram que estes efeitos dramáticos das drogas podem reflectir um profundo “afrouxamento” inicial do controlo de cima para baixo sobre as regiões límbicas e sensoriais, resultando numa maior flexibilidade e comportamento adaptativo. Embora a proposta atual não seja capaz de testar todas as características desta hipótese, os investigadores irão capturar a fenomenologia aguda especial do estado da droga e testar a característica fundamental da flexibilidade. Além disso, os investigadores determinarão o papel relativo dos componentes básicos da EF da flexibilidade e testarão a importância de todos esses fatores (sozinhos e em combinação) para obter benefício clínico do medicamento. Este estudo fornecerá uma base crítica para a compreensão do potencial dos agonistas 5HT2A no OUD, com implicações no tratamento para vários outros distúrbios onde a inflexibilidade cognitiva, 'ficar preso', é uma característica central.